Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   BOAI: наука должна быть открытой Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Медицинская генетика | Обзорные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиГнездная алопеция. Часть 1: Этиология и патогенез: гнездная алопеция, иммунные нарушения.

Научные статьиНаследственная остеодистрофия Олбрайта (псевдогипопаратиреоз) у детей: остеодистрофия Олбрайта, псевдогипопаратиреоз

РефератыHuman Reproduction 1997; Vol 12, N12

Научные статьиСпорадический боковой амиотрофический склероз у пациентов с Asp90Ala мутацией медь-цинксодержащей супероксиддисмутазы в России: болезнь двигательного нейрона

Научные статьиСовременные методы профилактики прогрессирования диабетической нефроангиопатии в детском возрасте: дети, диабетическая нефропатия, лечение.

Клинический полиморфизм, генетическая гетерогенность и проблемы патогенеза первичных миопатий

С.С. Шишкин, Н.И. Шаховская, И.Н. Крахмалева

Медико-генетический научный центр РАМН, Москва; Московская областная детская психоневрологическая больница

[1] [2] [3] [4]


(Продолжение)

В начало...

В контексте гипотезы <вторых> факторов особого рассмотрения заслуживает paбота C. Piantadosi и соавт. [42], в которой описана семья с двумя больными дистрофинопатией (племянник и дядя) с верифицированной одной и той же большой делецией, захватывавшей экзоны 19-43 гена дистрофина. Однако у этих пациентов было принципиально разное течение болезни. У одного уже в 7-летнем возрасте наблюдался выраженный дистрофический процесс с миоглобинурией, судорогами (крампи) и потерей способности к самостоятельной ходьбе, а у другого даже после достижения 26 лет подобной клиники не было. Авторы оценили состояние второго пациента как бессимптомное течение болезни, отметив лишь некоторое повышение уровня креатинфосфокиназы в крови. Иными словами, из данного примера следует, что наряду с генетическим дефектом для клиники дистрофинопатии важное значение имеют и какие-то другие факторы.

Еще одним косвенным доводом в пользу гипотезы <вторых> факторов могут служить наблюдения за <модельными> животными с мутациями в гене дистрофина. В частности, у мышей известной линии mdx, неспособных продуцировать дистрофин, развивается относительно мягкая форма миодистрофии, которая с возрастом практически сходит на нет (<животные адаптируются к потере дистрофина, и у них не выявляются функциональные нарушения мышц>) и мало влияет на продолжительность жизни этих животных [19, 35]. Вместе с тем xmd-cобаки заболевают миодистрофией, весьма похожей на форму МДД у людей [19, 54].

Особенно ярко роль других - <вторых> факторов в патогенезе и проявлениях миодистрофий была продемонстрирована при недавнем изучении формы LGMD2B - одного из вариантов миодистрофии Эрба-Рота (см. табл. 1). Причиной этой генерализованной формы оказались мутации в гене дисферлина, локализованном на 2-й хромосоме [13, 14]. Однако параллельно было установлено, что мутации в этом гене вызывают также очень своеобразную форму дистальной миопатии - миопатию Мийоши, для которой характерно изолированное поражение m. tibialis anterior [15, 29]. Более того, удивительным оказалось то, что в одной семье (аборигенный род из Канады) среди пациентов, гомозиготных по одной и той же мутации, были 4 человека с фенотипом LGMD2B и 2 человека с фенотипом миопатии Мийоши [57]. Аналогичной оказалась ситуация в большой дагестанской семье, где у 7 ее членов была форма LGMD2B и у 3 - форма миопатии Мийоши [22]. Таким образом, очевидно, что не мутация как таковая, а какой-то <второй> фактор стал причиной формирования в приведенных случаях одного или другого фенотипа.

Явления различия в течении болезни (возраст начала и потеря способности ходить) были обнаружены также в нашей выборке больных с наследственными нервно-мышечными заболеваниями у отдельных пациентов с миодистрофией Эрба-Рота (форма LGMD2A), у которых имелась точковая мутация DA550 гена CANP-3 в гомозиготном состоянии[3, 44] (табл. 4). Очевидно, что и в этих случаях не сам генетический дефект, вызвавший миодистрофию Эрба - Рота, предопределяет явные различия в течении болезни.

Таблица 4. Особенности течения миодистрофии Эрба-Рота у двух мужчин гомозиготных по DA550 в гене CANP-3
Возраст и место жительства Возраст начала болезни, годы Период наблюдения и оценка динамики Способность к ходьбе и состояние опорно-двигательной системы Кардиомиопатия
46 лет, Московская область 7 5 лет; без выраженной динамики Может ходить, генерализованная мышечная слабость, заметных контрактур голеностопных суставов нет Не обнаружена
20 лет, Москва 12 5 лет, явное прогрессирование Самостоятельно ходить не может с 17 лет, генерализованная мышечная слабость, выраженные контрактуры голеностопных суставов Обнаружена

Обобщая приведенные материалы о клиническом полиморфизме и генетической гетерогенности МДД/ МДБ, а также миодистрофии Эрба-Рота, можно сделать заключение, что они в совокупности, по-видимому, свидетельствуют о существовании наряду с генетическими дефектами некоторых дополнительных - <вторых> факторов, которые способны существенно влиять на характер дистрофического процесса. Кроме того, из этих данных следует, что простое обнаружение делеции в гене DMD или мутаций в гене CANP-3, принципиально значимое для подтверждения диагноза МДД/МДБ или миодистрофии Эрба-Рота, не является достаточным основанием для прогнозирования характера течения болезни. В целом, по-видимому, для выяснения закономерностей формирования того или иного патологического фенотипа при ПМ и оценки вероятной интенсивности дистрофического процесса в динамике необходимо детализировать современные представления о патогенезе ПМ с учетом сложных и многоэтапных процессов реализации генетической информации от гена к признаку [8].

К настоящему времени точно установлено, что важным патогенетическим звеном в развитии МДД/МДБ является повышенная проницаемость мембран мышечных клеток [1, 4, 6, 9]. Имеются также данные, прямо или косвенно указывающие на существование мембранного дефекта при других ПМ [4, 17, 19]. В частности, к свидетельствам повреждения мембран относят многократное повышение содержания в крови пациентов ряда мышечных ферментов и других мышечных белков (креатинфосфокиназы, трансаминаз). Наряду с этим отмечается, что существенную роль в развитии дистрофического процесса при ПМ могут играть нарушения обмена Са2+, приводящие к повышению его концентрации в цитоплазме клеток и активации Са2+-зависимых нейтральных протеиназ, которые в свою очередь запускают процессы разрушения мышечных белков [16, 45]. Обсуждается также гипотеза об участии активных форм кислорода и свободных радикалов в запуске механизмов клеточной гибели при ПМ [46, 53]. Однако принципиально важным представляется то, что мембраны мышечных клеток при ПМ становятся проницаемыми для многих внутриклеточных белков и эти белки из клеток попадают в кровь.

По всей видимости, мышечные белки в крови могут восприниматься иммунной системой организма как чужеродный материал, и тогда на него будет возникать иммунный ответ, усиливающийся с возрастом пациента. В принципе такой иммунный ответ должен вести ко вторичному повреждению мембран мышечных клеток и еще больше усиливать выход в кровоток мышечных белков. Тем самым, возможно, определяется прогрессирование болезни. По крайней мере роль подобных аутоиммунных механизмов отмечена в патогенезе уже целого ряда заболеваний [41, 50].

Более того, обычно в мышцах пациента с МДД наблюдаются разрастание соединительной ткани, инфильтрация лимфоцитами и жировое перерождение мышечных волокон. Все это в какой-то степени сходно с морфологической картиной других аутоиммунных заболеваний [12, 41].

Определенным подтверждением данного механизма патогенеза ПМ является успешное использование иммунодепрессантов с целью ослабления иммунного ответа организма на белки, поступающие в кровоток пациента из мышц, охваченных дистрофическим процессом. Наиболее часто используемыми в лечении МДД/МДБ иммунодепрессантами остаются стероидные гормоны и их синтетические производные, а также циклоспорин [12, 51].

Если предположить, что специфический иммунный ответ является важным компонентом в развитии и поддержании дистрофического процесса при ПМ (и особенно при МДД/МДБ), то способность организма конкретного пациента к формированию иммунного ответа должна существенно влиять на характер болезни. Например, спонтанно сниженная способность к такому иммунному ответу, вероятно, будет определять мягкое течение болезни и у пациентов с одной и той же мутацией (или сходными мутациями), но с разной способностью к иммунному ответу могут иметь место значительные различия в клинике. Кроме того, сложные взаимоотношения аутоантител с поверхностными рецепторами мышечных клеток в принципе позволяют объяснить вероятность неодинаковой вовлеченности разных мышечных групп в дистрофический процесс [41]. С этих позиций не противоречат логике патогенеза ПМ и сообщения о наличии принципиально разных (с точки зрения клиники) форм ПМ у членов одной семьи или у лиц со сходными мутациями [22, 57].

Все сказанное выше позволяет предложить на роль одного из <вторых> факторов в развитии ПМ способность иммунной системы пациента к иммунному ответу на появление в кровотоке собственных мышечных белков.

Принятие в качестве рабочей гипотезы предположения о роли <вторых> факторов в патогенезе ПМ, возможно, откроет исследователям новые, практически проверяемые направления поиска молекулярных основ развития дистрофических процессов в мышцах при этих заболеваниях. Установление природы <вторых> факторов, очевидно, позволит подойти и к качественным изменениям тактики лечения. Действительно, если удастся понять, почему одни и те же (или очень похожие) генетические дефекты определяют как очень тяжелую клиническую картину, так и мягкие проявления или почти бессимптомное течение заболевания, то, вероятно, даже без генной коррекции, по крайней мере в некоторых случаях, можно будет обеспечивать эффективное лечение болезни.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования