Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Посмотрите новые поступления ... Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Медицинская генетика | Обзорные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиГнездная алопеция. Часть 1: Этиология и патогенез: гнездная алопеция, иммунные нарушения.

Научные статьиНаследственная остеодистрофия Олбрайта (псевдогипопаратиреоз) у детей: остеодистрофия Олбрайта, псевдогипопаратиреоз

РефератыHuman Reproduction 1997; Vol 12, N12

Научные статьиСпорадический боковой амиотрофический склероз у пациентов с Asp90Ala мутацией медь-цинксодержащей супероксиддисмутазы в России: болезнь двигательного нейрона

Научные статьиСовременные методы профилактики прогрессирования диабетической нефроангиопатии в детском возрасте: дети, диабетическая нефропатия, лечение.

Клинический полиморфизм, генетическая гетерогенность и проблемы патогенеза первичных миопатий

С.С. Шишкин, Н.И. Шаховская, И.Н. Крахмалева

Медико-генетический научный центр РАМН, Москва; Московская областная детская психоневрологическая больница

[1] [2] [3] [4]


(Продолжение)

В начало...

Наша выборка включала 38 пациентов с идентифицированными делециями в дистрофиновом гене, но попытки обнаружить корреляции какого-либо варианта течения болезни с характером мутации (размером делеции, вовлеченностью определенных экзонов или групп экзонов) не дали определенных результатов [5]. Более того, отсутствие корреляций между типом мутации и клиническим течением демонстрировало сравнение больных со сходными мутациями. В частности, существенные различия в клинике МДД наблюдались у 6 больных с делециями экзона 44 (табл. 3). Среди этих пациентов у одного (8 лет, изолированная делеция экзона 44) было достаточно тяжелое течение МДД с ранним началом в возрасте 3 лет, быстрой потерей способности к ходьбе (в 6,5 лет), развитием кушингоидного синдрома и отставанием психического развития, а у двух других также с изолированной делецией экзона 44 (возраст 13 и 14 лет) заболевание характеризовалось сравнительно медленным развитием, и они сохраняли способность к ходьбе даже после 11-летнего возраста. Это позволяет считать, что изолированная делеция 44 сама по себе не детерминирует жестко вариант течения МДД, следовательно, можно предполагать, что какие-то иные (возможно, эпигенетические), <вторые> факторы обусловили крайне тяжелую клинику у первого больного и относительно более мягкое течение болезни у двух других.

Таблица 3. Некоторые особенности течения МДД у больных с делециями экзона 44 [5]
Возраст, место жительства пациента, характер делеции Возраст начала болезни, годы Период наблюдения и оценка динамики Способность к ходьбе и состояние опорно-двигательной системы Осложнения
13, Москва (изолированная делеция 44) 7 4 года; медленное прогрессирование Может ходить после 11 лет, генерализованная мышечная слабость. Масса тела снижена Психическое развитие в норме; кардиопатия не обнаружена
11 лет, Московская область (изолированная делеция 44) 4 5 лет; медленное прогрессирование Может ходить после 11 лет, генерализованная мышечная слабость. Масса тела снижена В 8 лет обнаружена кардиопатия; психическое развитие в норме
8 лет, Московская область (изолированная делеция 44) 3 5 лет, быстрое прогрессирование Не может ходить с 6,5 лет, генерализованная мышечная слабость. Множественные контрактуры. Ожирение Задержка психического развития; дилатационная кардиопатия обнаружена в 7 лет
6,5 лет, Московская область (изолированная делеция 44) 5 1,5 года В 6,5 лет ходит, может прыгать, но с трудом поднимается по лестнице. Слабость мышц тазового пояса. Масса тела в норме Психическое развитие в норме; кардиопатия не обнаружена
14 лет, Московская обл. (делеция 13, 19, 42, 43, 44) 5 5 лет, выраженное прогрессирование Не может ходить с 10 лет, генерализованная мышечная слабость. Масса тела снижена Задержка психического и речевого развития; кардиопатия не обнаружена
17 лет, Kраснодарский край (делеция 44 и 50) До 1* 4 года; медленное прогрессирование Не может ходить с 10 лет, генерализованная мышечная слабость. Выраженные контрактуры голеностопных суставов. Масса тела снижена Психическое развитие в норме, интеллект сохранен; дилатационная кардиопатия
Примечание. * - до 1 года поставлен диагноз <синдром вялого ребенка>, в 2 года - выраженная клиника МДД с псевдогипертрофиями икроножных мышц, нарушениями походки и др.

Одним из косвенных доводов в пользу гипотезы об участии <вторых> факторов в патогенезе МДД можно считать встретившиеся в нашей выборке отдельные семейные случаи, когда у больных МДД братьев были разные варианты клиники заболевания. В качестве примера приводим данные о двух братьях из семьи, проживающей в Оренбургской области.

Больной А., 13 лет. В 7 лет появились жалобы на нарушения походки и мышечную слабость. Установлен диагноз МДД. В 10 лет утратил способность ходить. При обследовании: генерализованная мышечная слабость, сниженная масса тела, сколиоз, контрактуры голеностопных, коленных и других суставов. Интеллект сохранен.

Больной С., 12 лет. В 6 лет возникли жалобы на нарушения походки и мышечную слабость, одновременно отмечалась избыточная масса тела. Установлен диагноз МДД. Потерял способность ходить в 8 лет. При обследовании: генерализованная мышечная слабость, ожирение с лунообразным лицом и отложением жира по женскому типу, сколиоз отсутствует, невыраженные контрактуры тазобедренных и коленных суставов. Интеллект сохранен.

Как следует из приведенных примеров, у пациента А. заболевание протекало по варианту I, а у его брата С. - по варианту II. Встречающиеся в литературе описания подобных и более существенных различий в течении болезни у членов одной семьи будут рассмотрены ниже.

Анализ быстро накапливающихся литературных материалов также дает основание думать о роли <вторых> факторов в патогенезе ПМ. В частности, известно о существенных различиях в возрасте появления первых клинических признаков отдельных ПМ (от внутриутробного периода до 10 лет и даже иногда до 60 лет) [1, 4, 9, 17], и это тоже требует объяснения. В принципе для заболеваний, обусловленных дефектами разных генов, существует вероятность того, что возраст начала болезни связан с началом экспрессии дефектных генов, а эта экспрессия сама по себе может быть в разной степени возрастзависимой. Однако данный механизм, очевидно, исключается, когда речь идет об одном и том же гене. Вместе с тем точно установлено, что мутации в гене дистрофина вызывают клинически явно различающиеся формы миодистрофии - МДД и МДБ [4, 11, 17, 19, 26], при этом возраст начала первой формы, как правило, меньше, чем второй.

Более того, хотя обычно при МДБ патологический фенотип формируется во втором десятилетии жизни, описаны случаи бессимптомного течения болезни до 50 и даже 60 лет [18, 20, 40].

Некоторые авторы предполагают, что различия в клинике дистрофинопатий могут определяться характером мутаций, из которых одни приводят к сдвигу рамки считывания (в результате чего синтез соответствующего белка практически невозможен), тогда как другие повреждают ген, но не нарушают рамку считывания (результатом чего становится синтез измененного белка, частично способного к функционированию) [2, 27, 33]. Первый вид мутаций обычно связывают с тяжелым течением болезни, второй - с более мягким. Данное предположение, известное как гипотеза Монако, нашло подтверждение в ряде публикаций [2, 21].

Вместе с тем накопление сведений о мутациях в гене дистрофина и изучение клинико-генетических корреляций при дистрофинопатиях способствовали выявлению случаев, трудно объяснимых с позиций гипотезы Монако или других гипотез, постулирующих жесткую связь особенностей клиники с глубиной повреждения функции белка. Еще в 1988 г. было опубликовано сообщение о нескольких больных, у которых выявлялись делеции экзонов 3-7 гена дистрофина и соответственно сдвиг рамки считывания, но при этом заболевание протекало в мягкой форме - как МДБ [30]. Даже если бы у пациентов только отсутствовал данный участок последовательности дистрофина (не говоря уже о нарушении рамки считывания для остальной части гена), можно было бы ожидать серьезного нарушения функции белка, так как, по имеющимся сведениям, именно эта часть молекулы дистрофина обеспечивает его связывание с актином [19, 26]. Однако болезнь в ряде случаев протекала относительно доброкачественно. Более того, известен пациент с делецией экзонов 3-9 в дистрофиновом гене, который до 60-летнего возраста и не подозревал о своей болезни, а в 67 лет сохранял способность к самостоятельной ходьбе [20]. Авторы, описавшие этот уникальный случай, предположили, что, следовательно, возможны делеции в функционально важной области дистрофинового гена, которые обеспечивают состояние с длительным бессимптомным течением и без существенного сокращения продолжительности жизни.

В других публикациях отмечалось, что крупные делеции, захватывающие 26% (экзоны 21-44) и даже 40% последовательности дистрофинового гена, иногда обусловливают позднее начало и очень мягкое течение болезни - такие пациенты в возрасте 55 и 60 лет сохраняли определенную двигательную активность [18, 40].

Недавно при изучении корреляций между тяжестью болезни ( в частности, по развитию кардиопатии) в группе из 20 больных МДБ, включая 14 человек с делециями в дистрофиновом гене, было подтверждено отсутствие явной зависимости между характером генетического дефекта и проявлениями дистрофии [39]. Практически одновременно Y. Nevo и соавт. [36] сообщили о двух пациентах с сохранявшейся достаточно высокой экспрессией укороченного дистрофина при делециях, не нарушавших рамку считывания, но при этом у них развилась классическая тяжелая МДД.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования