Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Зарегистрируйтесь на нашем сервере и Вы сможете писать комментарии к сообщениям Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Молекулярная биология | Обзорные статьи
 Посмотреть комментарии[1]  Добавить новое сообщение

Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных

А.В. Светлаков, М.В. Яманова, А.Б. Егорова, С.В. Михуткина

Красноярская государственная медицинская академия; Центр репродуктивной медицины, Красноярск

[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7]


(Продолжение)

В начало...

Эти эксперименты свидетельствуют также о важности межклеточных взаимодействий между клетками стромы и эпителия эндометрия, реализуемых растворимыми сигнальными молекулами [63]. В настоящее время роль химического посредника в передаче сигнала бластоцисты от эпителия эндометрия к строме с последующим развитием ее децидуальной реакции отводится гистамину и/или простагландинам [4].

Увеличение продукции простагландина Е2 модулирует секрецию активатора плазминогена урокиназного типа, который экспрессируется в стромальных клетках эндометрия. Аккумуляция активатора плазминогена и последующая сосудистая реакция находятся под контролем ЭФР. Этот эффект может блокироваться ингибиторами транскрипции или трансляции. Инкубация клеток с простагландином Е2 вызывает повышение активности активаторов плазминогена в среде культивирования [15].

Эффекторные молекулы семейства ЭФР - фактор, ингибирующий лейкоз (ЛИФ), интерлейкин - 1 (ИЛ-1) и ТФР-$\alpha$ и -$\beta$, обнаружены у грызунов на ранних стадиях имплантации.

Показано, что ген ЭФР экспрессирован в просвете матки мыши, окружающем бластоцисту непосредственно перед имплантацией. ЭФР способствует росту бластоцисты и разрастанию трофобластов in vitro [5, 43, 45]. Похожий эффект был зарегистрирован в стромальных клетках эндометрия человека [15].

Роль ЭФР в репродуктивной функции стала активно изучаться лишь в последние несколько лет.

Обнаружена высокая активность ЭФР в клетках железистого эпителия матки, тогда как в строме или миометрии его уровень был значительно ниже. У свиней на 2-4-й день беременности ЭФР локализовался в основном в эпителии матки. К 5-му дню его экспрессия в эпителии снижалась, но на 6-7-й день обнаруживалась в децидуальных клетках. Кроме того, этот фактор определялся в трофоэктодерме и во внутренней клеточной массе преимплантационного эмбриона на 4-5-й день или в эмбриональной энтодерме и мезодерме на 5-6-й день беременности. Предполагается, что ЭФР играет важную роль в росте, миграции и адгезии клеток эндометрия, а также в формировании экстрацеллюлярного матрикса в течение цикла и на ранних стадиях развития эмбриона [74].

Тирозинфосфорилированные рецепторы ЭФР обнаружены в плаценте, что предполагает участие семейства ЭФР в поддержании беременности [43].

ЭФР в программах ЭКО и ПЭ стимулировал ядерное и цитоплазматическое созревание ооцитов. Показано стимулирующее влияние используемых в процедуре ЭКО гонадотропинов на созревание ооцитов под действием ЭФР [23].

В эмбрионе на ранних стадиях развития продемонстрировано присутствие всего семейства ИЛ-1, включающего несколько гомологичных пептидов и их рецепторы. В эндометрии женщин семейство ИЛ-1 присутствует в макрофагах и эндотелиальных клетках, в основном в секреторной фазе цикла. В раннем периоде беременности взаимодействие эмбрионального ИЛ-1 и рецепторов ИЛ-1 в эндометрии может обеспечивать распознавание и имплантацию эмбриона [48].

ИЛ-1 и ТФР-$\beta$ играют существенную роль в имплантации за счет регуляции экспрессии стромой эндометрия тканевых ингибиторов металлопротеиназ-1 и -3, а также коллагеназы IV типа, важных для инвазии трофобласта [17]. Потеря коллагена IV типа в строме матки начинается в середине секреторной фазы и продолжается после имплантации. Предполагают, что уменьшение вязкости этого типа коллагена - главный фактор, способствующий развитию отека во внеклеточном пространстве при имплантации бластоцисты [44].

Прогестерон редуцировал стимулирующий эффект ИЛ-1$\alpha$ в отношении металлопротеиназы-3 в секреторной фазе in vitro и in vivo [36, 42]. Известно, что подавление активности металлопротеиназ необходимо для сохранения стабильности ткани в инвазивных процессах при имплантации и развитии плаценты [17].

ЭФР и ФРФ, напротив, увеличивали уровень протеолитических ферментов (металлопротеиназ матрикса), продуцируемых эндометриальными стромальными клетками в процессе децидуализации in vitro, но не влияли на активность их ингибиторов [59].

Несмотря на уже известные факты, роль белков семейства ЭФР в процессе имплантации у людей и животных требует дальнейшего исследования.

Успех наступления имплантации и дальнейшее развитие беременности невозможны без сложных процессов ангиогенеза, регуляция которого протекает под действием ряда ингибиторов и активаторов неоваскуляризации [3].

оФРФ представляет собой ангиогенный белок, являющийся митогеном для эндотелиоцитов капилляров in vitro [5], относится к числу гепаринсвязывающих и широко представлен в тканях женской репродуктивной системы.

Уровень оФРФ не различается в биоптатах эндометрия, полученных в различные фазы менструального цикла, однако он значительно возрастает в постменопаузе. оФРФ контролирует выработку ферментов, в частности коллагеназы и активатора плазминогена, способствующих вазодилатации и возникновению кровотечения.

Нужно отметить, что блокирование ангиогенеза при применении ингибиторов пролиферации эндотелия приводит к процессам усиления апоптоза [3].

оФРФ выявляется в плаценте и эндометрии при беременности. Экспрессия этого фактора роста установлена в I триместре беременности в синцитиотрофобласте вокруг плацентарных ворсин, а также в клетках цитотрофобласта. Максимальная экспрессия ФРФ выявляется в гладко-мышечных клетках вокруг плацентарных сосудов большого и среднего калибров. Этому фактору отводят роль ключевого регулятора ангиогенеза в матке [3].

В экспериментах на грызунах добавление относительно высоких концентраций оФРФ (100-500 нг/мл) в среду инкубации ускоряло процесс адгезии бластоцисты и увеличивало зону экспансии имплантирующегося эмбриона [75].

Другим важнейшим регулятором ангиогенеза у развивающегося эмбриона признан СЭФР. Он экспрессируется клетками железистого эпителия и стромы эндометрия в ответ на воздействие эстрадиола [5]. СЭФР и мРНК СЭФР выявлены в биоптатах эндометрия человека во все фазы менструального цикла. Стромальные и эпителиальные клетки эндометрия, изолированные в секреторную и пролиферативную фазы цикла, экспрессируют три из пяти известных на сегодняшний день изоформ СЭФР [3].

Экспрессия СЭФР в тканях матки и яичников регулируется лютеинизирующим гормоном, т.е. отражает циклическую природу овариального ангиогенеза. Мощными стимуляторами экспрессии СЭФР являются гипоксия, ИЛ-1, ЭФР и ТФР-$\beta$ [3].

При сравнительном изучении экспрессии СЭФР и фактора роста плаценты (ФРП) в первичных очагах имплантации выявлено, что в течение лакунарной стадии СЭФР, но не ФРП, выявляется в клетках цитотрофобласта, выстилающих эмбриональную полость. В дальнейшем клетки цитотрофобласта формируют ворсинки, где находят уже оба типа факторов роста. Сочетанная экспрессия СЭФР и ФРП обнаружена в хорионе, амнионе и стромальных клетках. СЭФР определяли в течение лакунарной стадии во всех эпителиальных клетках эндометрия, тогда как ФРП обнаруживали только в отдельных участках эпителия в непосредственной близости от места имплантации. По мере развития беременности экспрессия СЭФР на клетках покровного и железистого эпителия увеличивалась, а экспрессия ФРП оставалась неизменной. В децидуальных клетках в течение лакунарной стадии выявлялся очень низкий уровень факторов роста. Их экспрессия значительно увеличивалась в стадию имплантации [29].

Уже с преимплантационного периода ряд факторов роста начинает проявлять эмбриотрофическую активность. Наличие ТФР-$\alpha$ и внутриклеточного домена к рецептору ЭФР показано у 4-клеточного эмбриона. У 8- и 14-клеточных эмбрионов обнаружены ТФР-$\alpha$, внутри- и внеклеточные домены к рецептору ЭФР, ИФР-1 и его рецептор [3].

Секреция ТФР-$\beta$ значительно увеличивается в эмбрионе овцы с 12-го по 16-й день беременности, тогда как уровень этого ростового фактора остается стабильным в культуре эндометрия. Предполагают, что продукция ТФР-$\beta$ эмбрионом развивается после материнского "распознавания" беременности и совпадает по срокам с имплантацией [3]. Показано, что семейство ТФР-$\beta$ играет важную роль в имплантации, обеспечивая рецептивность эндометрия в отношении бластоцисты. Введение ТФР-$\beta$ в среду инкубации в диапазоне концентраций 1-10 нг/мл достоверно влияло на стадии адгезии бластоцисты и инвазии трофобласта [77].

ТФР-$\beta$ играют специфическую роль в течение периода, связанного с имплантацией. Предполагается, что децидуальный ТФР-$\beta$ материнского происхождения может подавлять избыточную инвазию трофобласта, поскольку продемонстрирована его способность дифференциации цитотрофобластов человека в неинвазивный фенотип [5, 17].

Установлено, что увеличение экспрессии ТФР-$\beta$ и снижение экспрессии ЛИФ и СЭФР в клетках железистого эпителия эндометрия, но не стромы, экспериментально моделируется введением антагониста прогестерона мифепристона (RU486) на 2-й день после овуляции у приматов. Введение мифепристона макакам резус в раннюю секреторную фазу цикла вызывало у них ингибирование имплантации бластоцисты [28].

Далее...


Посмотреть комментарии[1]
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования