Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   BOAI: наука должна быть открытой Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Лацидипин - представитель третьего поколения антагонистов кальция

А.Л.Верткин, А.В. Тополянский

Кафедра клинической фармакологии и внутренних болезней Московского государственного медико-стоматологического университета

[1] [2]


Согласно рекомендациям, принятым на 7-й встрече экспертов ВОЗ и Международного общества по гипертензии (1999 г.), антагонисты кальция входят в перечень основных гипотензивных препаратов наряду с диуретиками, $\beta$-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторами ангиотензиновых рецепторов и $\alpha$-адреноблокаторами. По современным представлениям, "идеальный" антагонист кальция должен отвечать следующим требованиям: 1) избирательная селективность к сосудам и миокарду; 2) высокая тканевая селективность; 3) медленное начало действия; 4) большая продолжительность действия; 5) постоянство концентрации в крови; 6) минимальное количество побочных эффектов. Современные антагонисты кальция в разной степени соответствуют этим требованиям.

К недостаткам препаратов первого поколения табл.1 относятся: быстрое начало действия, ведущее к нейрогуморальной активизации; большие колебания между максимальной и минимальной концентрацией на протяжении междозового интервала; небольшая продолжительность действия и необходимость повторного приема; высокая степень пресистемного метаболизма и вариабельная биодоступность; низкая тканевая селективность и высокая частота побочных эффектов. В ряде ретроспективных неконтролируемых исследований установлено, что нифедипин неблагоприятно влияет на показатели летальности у больных с нестабильной и стабильной стенокардией, вызывает увеличение общей частоты эпизодов ишемии миокарда, в том числе безболевых.

Создание препаратов второго поколения шло по нескольким направлениям, включая новые лекарственные формы препаратов с замедленным высвобождением действующего начала - нифедипин SR (медленно высвобождающийся, нифедипин GITS - желудочно-кишечная терапевтическая система), фелодипин ER, никардипин SR; новые соединения - более активные и специфичные в отношении определенных тканей (бенидипин, исрадипин, нилвадипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин). Их недостатками являются быстрое снижение активности, вызывающее потерю эффективности [4], возможная преходящая активация симпатической нервной системы [5].

К так называемым препаратам третьего поколения можно отнести новые соединения, отличающиеся либо ионизированным состоянием молекулы - амлодипин, либо ее липофильностью - лацидипин (лаципил, фирма "Glaxo SmitKlainlс"). Последний препарат, относительно недавно появившийся на российском рынке, в ноябре 1993 г. был удостоен премии Галена за выдающиеся достижения в области фармации.

Таблица 1. Классификация антагонистов кальция дигидропиридинового ряда
Первое поколение Второе поколение Третье поколение
  новые лекарственные формы новые соединения  
Никардипин Фелодипин ER Исрадипин Лацидипин
  Никардипин SR Нилвадипин  
    Нимодипин  
    Нисолдипин  
    Нитрендипин  

Фармакодинамика лацидипина.

Оригинальное строение высоколипофильной молекулы лацидипина позволяет ей глубоко проникать в липидный слой мембраны клетки, образуя депо препарата [7, 8]. Постепенно высвобождаясь из депо, лацидипин устойчиво связывается с рецептором медленного кальциевого канала. За счет снижения содержания внутриклеточного кальция препарат вызывает расслабление гладких мышц периферических артерий, снижение общего периферического сопротивления и соответственно АД.

Другой важной особенностью лацидипина является его высокая вазоселективность. В эксперименте и клинических исследованиях активность лацидипина в отношении мелких артерий и артериол значительно превышает его влияние на миокард. По вазоселективности лацидипин опережает другие антагонисты кальция - нитрендипин, дилтиазем и амлодипин. Являясь дигидропиридиновым производным, лацидипин не вызывает нарушений синоатриальной и атриовентрикулярной проводимости и не оказывает отрицательного инотропного действия. Так, например, у пациентов с постоянной мерцательной аритмией лацидипин в дозе 4 мг 2 раза в сутки не влиял на электрокардиографические показатели и сократительную способность миокарда.

Снижая системное АД, лацидипин не ухудшает коронарного, мозгового и почечного кровообращения.

Препарат оказывает отчетливое пролонгированное коронарорасширяющее действие, что было отмечено как в эксперименте с изолированными органами животных [8], так и в клинических исследованиях [10]. Интракоронарное введение лацидипина вызывает отчетливое коронарорасширяющее действие с увеличением постстенотического кровотока без значимых побочных эффектов [11]. Гипотензивная терапия лацидипином позволяет снизить локальную резистентность церебральных сосудов и корригировать гипоперфузию у пациентов с артериальной гипертензией и стенозом внутренней сонной артерии [12]. Кроме того, после приема лацидипина барорецепторный рефлекс переключается на более низкий уровень АД, сохраняя свою чувствительность, что особенно важно у пожилых пациентов, склонных к ортостатическим реакциям [13].

Фармакокинетика.

После приема внутрь лацидипин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, в значительной степени подвергаясь метаболизму при первом прохождении через печень (его абсолютная биодоступность составляет приблизительно 10%). Пиковая концентрация препарата в плазме крови достигается через 30-150 мин. Способность лацидипина связываться с белками превышает 95%. Метаболизм происходит главным образом в печени с образованием основных четырех практически неактивных метаболитов. 70% метаболитов выводятся через кишечник (поэтому при нарушении функции печени гипотензивное действие лацидипина может усиливаться), остальная часть дозы - через почки (при поражении почек коррекции дозы лацидипина не требуется). При достижении устойчивой концентрации средний период полувыведения лацидипина составляет 13-19 ч.

Клиническая эффективность.

При пероральном приеме лацидипин вызывает отчетливый гипотензивный эффект, минимальная эффективная его доза составляет 2 мг/сут. При внезапном бессимптомном повышении АД однократный прием лацидипина в дозе 4 мг оказался даже более эффективным и безопасным, чем использование традиционного нифедипина в дозе 20 мг.

Монотерапия лацидипином в дозе 4-6 мг/сут была эффективной у 91% пациентов с умеренной или тяжелой артериальной гипертензией, у остальных 9% больных АД удалось стабилизировать на фоне терапии лацидипином в комбинации с гидрохлортиазидом.

По данным двойного слепого многоцентрового исследования, систолическое АД после применения препарата в течение 1 мес в дозе 1 мг снизилось на 12,1 мм рт.ст., в дозе 2 мг - на 17,7 мм рт.ст., в дозе 4 мг - на 20,9 мм рт.ст., в дозе 6 мг - на 17 мм рт.ст. по сравнению с 9,3 мм рт.ст. на фоне приема плацебо.

Снижение диастолического АД составило 10,2, 12,3, 13,8, 13,9 мм рт.ст. соответственно по сравнению с 8,6 мм рт.ст. на фоне приема плацебо.

В открытом многоцентровом исследовании 2206 амбулаторных пациентов получали лацидипин в течение 12 нед. Начальная суточная доза составляла 2 мг для пациентов старше 65 лет и 4 мг для более молодых пациентов; доза препарата увеличивалась на 2 мг, если цель лечения (снижение диастолического АД на 10 мм рт.ст. и/или до уровня ниже 90 мм рт.ст.) не была достигнута. Через 8 нед 29% пациентов получали лацидипин в дозе 2 мг, 64,7% - в дозе 4 мг и 6,3% - в дозе 6 мг. В другом открытом многоцентровом исследовании уровень АД на фоне терапии лацидипином оценивался у 2127 пациентов в течение 1 года. Устойчивое гипотензивное действие лацидипина сохранялось на протяжении всего периода лечения (систолическое и диастолическое АД снизилось на 20 и 14 мм рт.ст. соответственно), т.е. толерантности при длительном использовании лацидипина не развивается.

На фоне терапии лацидипином систолическое и диастолическое АД достоверно снижается не только в покое, но и на высоте нагрузки, что было подтверждено как при велоэргометрии, так и при изометрической нагрузке.

В настоящее время оптимальным считается применение длительно действующих гипотензивных средств, улучшающих приверженность пациента к лечению, уменьшающих суточные колебания АД и позволяющих более эффективно предотвращать развитие сердечно- сосудистых осложнений и поражение органов-мишеней. По данным суточного мониторирования АД, гипотензивный эффект лацидипина сохраняется в течение 24 ч после его приема. Коэффициент "конечный/пиковый"(trough/peak, T/P - соотношение между наименьшим снижением систолического или диастолического давления в конце междозового интервала и максимальным его снижением на высоте эффекта препарата) для лацидипина был оценен в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании [16]. Значение коэффициента для систолического АД составило 54,7% при использовании лацидипина в дозе 1 мг, 84,7% - в дозе 2 мг, 88,7% - в дозе 4 мг и 78,3% - в дозе 6 мг. Для диастолического АД соответствующие показатели составили 62,6, 78,7, 88,9, 93,9%. Эти данные свидетельствуют об эффективном контроле уровня АД в течение суток (по рекомендациям Управления США по контролю качества лекарственных средств и пищевых продолжен быть не менее 50%, а лучше 67% - с учетом эффекта плацебо и циркадных колебаний АД).

Одной из наиболее частых форм артериальной гипертензии у лиц старше 65 лет является изолированная систолическая гипертензия. Эпидемиологические исследования подтверждают, что именно изолированное повышение систолического АД ассоциируется с повышенным риском развития мозгового инсульта, инфаркта миокарда, внезапной смерти. Эффективность лацидипина при изолированной систолической артериальной гипертензии была оценена у 16 пациентов в двойном слепом перекрестном исследовании [22]. При приеме препарата в дозе 4 мг 1 раз в сутки в течение 3 нед удовлетворительный уровень систолического АД был достигнут в 71% случаев по сравнению с 43% в группе плацебо. Сравнительная эффективность лацидипина (начальная доза 4-6 мг/сут) и хлорталидона (12,5-25 мг/сут) при изолированной систолической артериальной гипертензии у пациентов старше 60 лет оценивается в рандомизированном открытом исследовании SHELL (Systolic Hypertension in the Elderly). По предварительным данным, у 129 пациентов, получавших лацидипин, систолическое АД снизилось со 179 11 до 148 11 мм рт.ст., а у 117 больных на фоне терапии хлорталидоном - со 180 11 до 144 13 мм рт.ст., т.е. эти препараты оказались одинаково эффективными.

В целом ряде сравнительных исследований показано, что гипотензивная активность лацидипина по крайней мере не уступает эффектам нифедипина [23], амлодипина [24], атенолола [25], гидрохлортиазида [26], эналаприла [27] и каптоприла [28]. В большом (1229 пациентов) многоцентровом открытом исследовании CHRIS (Cardiovascular Risk in Hypertension Study) изучалась сравнительная гипотензивная активность лацидипина (4-6 мг 1 раз в сутки), атенолола (50-100 мг 1 раз в сутки), эналаприла (10-20 мг 1 раз в сутки) и комбинации гидрохлортиазида (25-50 мг) и амилорида (2,5-5 мг) 1 раз в сутки. После 2-месячной монотерапии количество пациентов, достигших хороших показателей АД, было наибольшим в группе лацидипина (77,5%). АД снизилось во всех группах, но и систолическое и диастолическое давление наиболее эффективно снижалось под влиянием лацидипина и атенолола.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования