Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Обзорные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиСиндром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза: (1)

Научные статьиСиндром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза: (2)

РефератыHuman Reproduction 1997; Vol 12, N12

Научные статьиФакторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников: ИФР, соматомедины

Метаболические нарушения у женщин с синдромом поликистозных яичников

(Обзор литературы)

И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Г.Н.Минкина, Л.Б.Студеная

Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского Медицинского cтоматологического института

Проблемы репродукции, 4-1999, с.7-13

В начало...


В обзоре представлены современные данные о метаболических нарушениях у женщин с СПКЯ, возможные патогенетические механизмы их возникновения и пути терапии.

Ключевые слова:

СПКЯ, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гиперандрогения, ИПФР-1, ИНСД, ССЗ.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - наиболее частая эндокринная патология, встречающаяся у 15% женщин репродуктивного возраста, у 73% женщин с ановуляторным бесплодием и у 85% женщин с гирсутизмом [23]. Более 60 лет продолжаются дискуссии по вопросам этиопатогенеза, диагностики и лечения данной патологии. Подавляющее большинство исследователей считают, что СПКЯ - гетерогенная патология, характеризующаяся ожирением, хронической ановуляцией, гиперандрогенией, нарушением гонадотропной функции, увеличением размеров яичников и особенностями их морфологической структуры [1,2,9,14].

Длительное время изучение СПКЯ ограничивалось вопросами терапии бесплодия, сопровождающего эту патологию. В 70-х годах интерес клиницистов и исследователей привлекли онкологические аспекты СПКЯ. Было установлено, что при СПКЯ высок риск развития гиперпластических процессов и аденокарциномы эндометрия. Позднее, в начале 80-х годов появились данные о метаболических нарушениях у женщин, страдающих СПКЯ. И эта проблема в настоящее время все больше привлекает внимание клиницистов и исследователей, поскольку речь идет о развитии гипергликемии, дислипидемии, гипертензии и связанных с ними таких заболеваний, как инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Причем эти заболевания у женщин с СПКЯ манифестируют в относительно молодом возрасте - 3-4 десятилетии жизни.

В частности, было показано, что СПКЯ часто сопутствует инсулинорезистентность, т.е. снижена инсулинзависимая утилизация глюкозы периферическими тканями. Результатом инсулинорезистентности является гиперинсулинемия, играющая важную роль в синтезе андрогенов яичниками. По современным представлениям синтез андрогенов в яичниках (в клетках тека и стромы) происходит под влиянием лютеинизирующего гормона (ЛГ), инсулина, синергичным ему действием инсулиноподобного фактора роста 1 (ИПФР-1), активирующих фермент Р450с17$\alpha$, участвующий в синтезе тестостерона из предшественников (холестерол - прегненелон - прогестерон - 17ОН-прогестерон - андростендион - тестостерон). Понятно, что резистентность к инсулину и, как следствие, гиперинсулинемия играют важную роль в избыточном образовании андрогенов и развитии СПКЯ.

В последние годы были получены многочисленные данные о ведущей роли инсулинорезистентности в патогенезе атеросклероза, гипертензии, ожирения, ИНСД [3,6,7,40]. Определена ключевая роль инсулинорезистентности в развитии метаболического синдрома, который включает компенсаторную гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе или ИНСД, висцеральный тип ожирения, артериальную гипертонию, дислипидемию и нарушения свертывающей системы крови [3,7,41,42].

Гиперинсулинемия при СПКЯ. В 1980 г. Burghen и соавт. первыми описали взаимосвязь между гиперинсулинемией и гирсутизмом у женщин с СПКЯ. Было доказано, что у женщин с СПКЯ отмечается более высокая частота и степень инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии [15,16]. Все больше исследований подтверждает роль гиперинсулинемии в патогенезе СПКЯ и возникновении отдаленных осложнений. Как с ожирением, так и без ожирения у женщин с СПКЯ инсулинорезистентность выявляется чаще, чем в контрольной группе, причем при ожирении эта тенденция выражена более четко [38].

Burghen, Givens и соавт. в 1980 г. отметили, что при СПКЯ чаще выявляется гиперинсулинемия (базальный уровень и после теста на толерантность к глюкозе) по сравнению с женщинами в контрольной группе аналогичного возраста и веса [8]. Впоследствии наличие гиперинсулинемии при СПКЯ было подтверждено другими исследованиями и в настоящее время доказано, что у большинства женщин с СПКЯ отмечается инсулинорезистентность [9,10,14,37].

Было также показано, что у женщин с СПКЯ и ожирением уровень глюкозы при проведении глюкозотолерантного теста был достоверно выше по сравнению с контрольной группой [8,13,16]. Кроме того, отмечено существенное снижение (на 35-40%) интенсивности расщепления глюкозы под влиянием инсулина как при ожирении, так и без ожирения у женщин с СПКЯ, что соответствует таковому при ИНСД и коррелирует с периферической инсулинорезистентностью, а также с компенсаторным повышением синтеза инсулина $\beta$-клетками поджелудочной железы [37]. Изучение семейного анамнеза показало, что у некоторых родственников первой степени родства с СПКЯ, включая братьев, имеется инсулинорезистентность или ИНСД, что подтверждает наличие генетического дефекта при СПКЯ [24]. Инсулинорезистентность является характерным признаком СПКЯ у женщин различной расовой и этнической принадлежности.

У многих женщин с СПКЯ (50-80%) отмечается ожирение. Очевидно, что у некоторых женщин ожирение, само по себе индуцирующее нарушение толерантности к глюкозе и гиперинсулинемию, усугубляет уже имеющуюся при СПКЯ инсулинорезистентность [10,32].

Большинство исследователей считают, что гиперинсулинемия предшествует и способствует гиперандрогении при СПКЯ, а не наоборот [9,13,14,17].

Burghen, Givens с соавт. в 1980 году отметили положительную корреляцию между уровнем инсулина и андрогенов у пациенток с СПКЯ и предположили, что это имеет значение в этиологии данного синдрома [8]. Инсулин может прямо подавлять продукцию половых стероидсвязывающих глобулинов (ПССГ) печенью, при этом полагают, что инсулин, а не половые гормоны является основным регулятором синтеза ПССГ. При гиперинсулинемии снижение уровня ПССГ приводит к повышению концентрации свободного тестостерона, что клинически проявляется усилением гирсутизма. Инсулин участвует в синтезе и метаболизме андрогенов путем прямой стимуляции инсулиновых рецепторов в яичниках [18,25] и коррелирует с уровнем тестостерона у женщин с ожирением и без ожирения с СПКЯ (коэффициент корреляции r=0,88). Инсулинорезистентность не изменялась при подавлении синтеза андрогенов аналогами ГнРГ, что подтверждает первичность инсулинорезистентности [21].

В других исследованиях у пациенток с СПКЯ при снижении уровня инсулина за счет подавления его синтеза (диазоксид, соматостатин) или повышения чувствительности тканей к инсулину (метформин, троглитазон) достоверно снижался уровень андрогенов [11,19,20].

Недавно было показано, что гиперинсулинемия усиливает активность цитохрома Р450с17$\alpha$ у женщин с ожирением и СПКЯ путем прямой стимуляции стероидогенеза в яичниках и/или косвенно путем усиления выброса ЛГ, что приводит к усилению синтеза андрогенов в тека-клетках яичников [20]. In vitro инсулин усиливает освобождение ЛГ и ФСГ, что подтверждает роль инсулина в нарушении гонадотропной секреции при СПКЯ. Отмечена положительная корреляция между уровнем инсулина и сывороточным ИПФР-1 и отрицательная - с ИПФРСП-1 (ИПФР-связывающие протеин-1) у женщин с СПКЯ без ожирения. ИПФРСП-1 играют главную роль в реализации эффекта ИПФР-1 и их синтез регулируется инсулином. Инсулин снижает концентрацию ИПФРСП-1 и таким образом усиливает стимулирующее действие ИПФР-1 на яичники, что проявляется усилением эффекта ЛГ на клетки тека и строму яичников, т.е. гиперандрогенией. Этот синергический эффект лежит в основе усиления активности фермента Р450с17$\alpha$ гидроксилазы, который играет ключевую роль в синтезе андрогенов.

Таким образом, гиперинсулинемия может изменять метаболизм андрогенов различными путями, но все они усугубляют гиперандрогению.

Все эти исследования подтверждают наличие четкой корреляции между уровнем инсулина и андрогенов у женщин с СПКЯ.

Ожирение при СПКЯ. В многочисленных исследованиях было показано, что СПКЯ часто сопутствует ожирение. У 38,4% женщин с СПКЯ индекс массы тела, определяемый как отношение массы тела в кг к длине тела в метрах, возведенных в квадрат (ИМТ) > 25 кг/м2.

Дискутируется вопрос о генезе ожирения при СПКЯ. В период пубертата в норме имеет место физиологическая инсулинорезистентность, возможно как результат повышения уровня гормона роста, способствующего усиленному росту организма в этот период. У девочек с СПКЯ это осложняется предрасположенностью к ожирению, возможно за счет наследственного дефекта трансдукции инсулинового сигнала [36]. При увеличении веса ожирение само по себе усугубляет имеющиеся инсулинорезистентность и гиперинсулинемию, что приводит к более выраженному проявлению клинических симптомов [36]. Гиперинсулинемия при ожирении также возможная причина олигоменореи, характерной для женщин с ожирением и СПКЯ, так как доказана обратная зависимость между уровнем сывороточного инсулина и длительностью менструального цикла [33]. В результате этих исследований было доказано, что ожирение приводит к ухудшению клинического и эндокринного статуса пациенток с СПКЯ. Причем большую роль играет не абсолютная масса тела, а характер распределения жировой ткани. Так, висцеральный тип ожирения (мужской, центральный, андроидный или кушингоидный - все это синонимы) характеризуется накоплением жировой ткани в области плечевого пояса, передней брюшной стенке и мезентерии внутренних органов. Висцеральный тип ожирения усугубляет состояниие инсулинорезистентности у женщин с СПКЯ, что связано с биохимическими особенностями висцеральной жировой ткани: она очень чувствительна к липолитической стимуляции и слабо реагирует на антилиполитический эффект инсулина. В настоящее время для определения типа распределения жировой ткани используют измерение отношения объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ). Если этот индекс составляет более 0,85, можно с большой достоверностью говорить о висцеральном типе ожирения и рекомендовать тестирование на инсулинорезистентность. Редукция веса на фоне низкокалорийной диеты и физических нагрузок приводит к нормализации биохимических и клинических проявлений инсулинорезистентности, и должны быть включены в комплекс лечения женщин с СПКЯ [1,2,9,32].

СПКЯ и риск развития ИНСД. Инсулинорезистентность является важным фактором патогенеза ИНСД. ИНСД и нарушенная толерантность к глюкозе сопровождается избыточной или нормальной секрецией инсулина. В числе предполагаемых причин инсулинорезистентности рассматривают наличие рецепторных и/или пострецепторных дефектов действия инсулина [5,7,39,43]. Среди пострецепторных дефектов выделяют уменьшение активности рецепторной киназы, нарушение внутриклеточного транспорта глюкозы, снижение внутриклеточного метаболизма глюкозы в результате нарушения функции инсулинконтролируемых энзимов. Пока $\beta$-клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для компенсации перечисленных дефектов и поддерживать состояние гиперинсулинемии, гипергликемия будет отсутствовать. Однако, при истощении резервов $\beta$-клеток возникает состояние относительнойнедостаточности инсулина, что клинически проявляется повышением гликемии [3,7].

Многочисленные исследования, посвященные изучению клинических проявлений СПКЯ, нарушению толерантности к глюкозе, а также обследование женщин постменопаузального возраста, имевших в анамнезе СПКЯ, показали, что риск развития ИНСД у женщин с СПКЯ и инсулинорезистентностью достоверно выше [6, 12, 28].

По данным ВОЗ нарушение толерантности к глюкозе или ИНСД выявлены у 40% женщин СПКЯ и ожирением [12,21,27,28]. Интолерантность к глюкозе у женщин с СПКЯ обычно проявляется в 3-й декаде жизни (но может проявиться и во 2-й). При СПКЯ ИНСД проявляется в более раннем возрасте (3-4 декада жизни), тогда как в популяции ИНСД проявляется на 6-7 декаде жизни. Риск развития ИНСД при СПКЯ в сочетании с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью в 7 раз выше, чем в популяции [21,26]. Инсулинорезистентность при СПКЯ уникальна тем, что не зависит от массы тела и распределения жировой ткани.

Таким образом, высокий риск развития ИНСД у женщин с СПКЯ всегда связан с инсулинорезистентностью.

Несмотря на высокую распространенность ИНСД у пациенток с СПКЯ, данная патология развивается не у всех женщин, а возможно, только у женщин с врожденным дефектом секреции $\beta$-клеток поджелудочной железы. Существуетмнение, что дефект чувствительности к инсулину и секреции этого гормона у женщин с СПКЯ может быть связан с генетическими факторами, поскольку интолерантность к глюкозе встречается чаще у женщин с семейным анамнезом ИНСД. В связи с этим можно считать СПКЯ, при котором имеется характерное нарушение секреции инсулина, частым субфенотипическим проявлением ИНСД [13,29].

Чувствительность к инсулину, которая определяется при помощи эугликемического "клемп" метода (тест с частым, каждые 15-20 минут забором крови из вены) была ниже у женщин с СПКЯ. Повышение секреции инсулина после приема пищи у женщин с СПКЯ существенно замедлено, что более соответствует динамике при ИНСД, чем в случае обычного ожирения [13,27].

Способность секреции $\beta$-клетками инсулинав ответ на введение различных концентраций глюкозы была достоверно ниже у женщин с СПКЯ и наследственной отягощенностью к ИНСД по сравнению с пациентками с неотягощенным анамнезом [27].

Обобщая результаты исследований можно сказать, что у женщин с СПКЯ и наследственной отягощенностью по ИНСД (родственники первой степени) наиболее высок риск развития ИНСД на фоне дефекта секреции -клеток. Былопоказано, что медикаментозная терапия, направленная на снижение инсулинорезистентности, благотворно влияет как на чувствительноть тканей к инсулину, так и на функцию $\beta$-клеток. Вдальнейшем исследователи планируют выяснить влияние медикаментозной терапии инсулинорезистентности на гормональные и метаболические нарушения при СПКЯ.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования