Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Обзорные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза

(Обзор литературы)

A.A. Пищулин, A.B. Бутов, О.В. Удовиченко

Эндокринологический Научный центр РАМН

Проблемы репродукции, 3-1999, с.6-16

В начало...


Систематизированы данные литературы по проблеме гиперандрогенной дисфункции яичников. Дана сравнительная оценка эндокринных и метаболических нарушений при СПКЯ и стромальном текоматозе яичников.

Ключевые слова:

СПКЯ, стромальный текоматоз, гиперандрогения, метаболический синдром.

Синдром гиперандрогении (ГА) представляет одну из ведущих проблем эндокринной гинекологии. Учитывая этиологические факторы, способствующие развитию указанного состояния, с клинической точки зрения можно подразделить данный синдром на две подгруппы: функциональную гиперандрогению и ГА опухолевого генеза. Среди основных причин, приводящих к развитию функциональной ГА, можно выделить врожденную и приобретенную гиперплазию коры надпочечников, болезнь Иценко-Кушинга (БИК), гиперпролактинемию и акромегалию. Однако в большинстве случаев <специфические> факторы ГА у женщин не выявляют, и это состояние обычно диагностируется как синдром поликистозных яичников (СПКЯ).

Несмотря на многочисленные изыскания в области этиопатогенеза СПКЯ, к сожалению, и сегодня нет достаточно четкого его определения. Более того, весьма проблематичным остается вопрос, касающийся клинико-морфологических различий между СПКЯ и стромальным текоматозом (СТ).

Мы надеемся, что представленная статья поможет систематизировать наши знания о функциональной ГА овариального генеза, а также ответить на ряд вопросов, которые имеют принципиальное значение относительно диагностики и лечения данной патологии.

Итак, прежде чем перейти к рассмотрению поставленных вопросов, позвольте акцентировать ваше внимание на их исторических аспектах.

Основополагающая публикация о гиперандрогенной дисфункции яичников принадлежит С.К. Лесному (1928), который сообщил об успешном лечении больных с олиго- и аменореей путем клиновидной резекции яичников [4]. Однако еще в 1915 году Я.К. Хачкарузов опубликовал описание двустороннего увеличения яичников (в 2-3 раза) у пяти женщин с нарушениями менструального цикла, прооперированных по поводу подозрения на внематочную беременность. И только в 1935 г. Stein и Leventhal [87] описали семь гирсутных женщин, страдавших бесплодием, аменореей или ановуляторной олигоменореей на фоне ожирения, у которых было выявлено увеличение яичников поликистозного характера. В мировой литературе это состояние известно как синдром Штейна-Левенталя; по классификации ВОЗ - синдром поликистозных яичников. В течение длительного времени диагностическими критериями синдрома Штейна-Левенталя служили перечисленные выше клинические признаки, которые не утратили своего значения и сегодня. Однако как Leventhal (1938), так и Goldzicher (1962) [56] обращали внимание на то, что у женщин с интраоперационно <подтвержденным> СПКЯ примерно в 20% отсутствуют нарушения менструальной функции, в 59% нет ожирения, в 31% нет гирсутизма.

Сегодня синдром Штейна-Левенталя как нозологическая форма представляет больше исторический интерес, так как комбинация только одних симптомов не может лежать в основе клинического определения СПКЯ.

Рассматривая патоморфологические изменения яичников при СПКЯ, следует отметить, что классическое описание этих изменений не всегда укладывается в установленные ранее рамки: [1] увеличение яичников, [2] склероз и утолщение белочной оболочки, [3] отсутствие желтого тела, [4] увеличение числа кистозно-атрезированных антральных фолликулов, [5] диффузная гиперплазия стромы. Так, примерно в 40% случаев при интраоперационно <доказанном> СПКЯ размеры яичников не увеличены и в 46% нет утолщения овариальной капсулы [65]. Кроме того, Geist и Geines (1942) опубликовали не совсем обычные результаты гистологического исследования овариальной ткани при синдроме Штейна-Левенталя [90]. Было обнаружено, что очаги текальных клеток с проявлениями лютеинизации, аналогичные клеткам theca interna, располагаются в строме яичника отдельно от фолликулов. Данные гистологические проявления Frenkel (1943) охарактеризовал как гипертекоз яичников [87].

В 1962 г. М.Э. Бронштейн выделила стромальный текоматоз в самостоятельную морфологическую форму на основании гиперплазии межуточной ткани и появления в ней очагов гипертрофированных эпителиоидных клеток вне связи с фолликулами [1]. В настоящее время большинство морфологов и клиницистов придерживаются этих гистологических критериев, наиболее достоверных при дифференциальной диагностике СПКЯ и СТ. С другой стороны, было отмечено, что при <типичных> поликистозных изменениях яичников, как правило, главным источником избыточной продукции андрогенов является текальный компонент фолликулов. Если же основным источником избыточной продукции андрогенов является строма, то имеет место <стромальный гипертекоз>. Однако тщательный гистологический анализ <типичных> поликистозных яичников, проведенный Hughesdon (1982), показал наличие активированной стромы в каждом случае [8].

Таким образом, морфологическое, функциональное и клиническое разнообразие проявлений синдрома овариальной гиперандрогении послужило поводом для дальнейшего поиска маркеров поликистозных яичников и стромального текоматоза. При этом необходимо учитывать, что по крайней мере пять основных функциональных систем могут способствовать развитию и поддержанию овариальной гиперандрогении: (1) гипоталамо-гипофизарная система, (2) яичники, (3) надпочечники, (4) периферические органы и ткани, (5) система инсулин-инсулиноподобный фактор роста-1.

Следовательно, с современных позиций можно отметить, что нарушения на любом из указанных уровней могут приводить к развитию гиперандрогенной дисфункции яичников. Ввиду всей сложности патогенеза и дифференциальной диагностики различных форм овариальной ГА, видимо, следует более подробно остановиться на рассмотрении каждого звена, участвующего в регуляции овариального стероидогенеза.

Гипоталамо-гипофизарная система
Согласно данным литературы, большинство исследователей указывают на нарушение циклического выброса овуляторной квоты иммунореактивного ЛГ (иЛГ), а также на повышение базального уровня иЛГ или биологически активного ЛГ (бЛГ) при ГА овариального генеза [9- 12]. При этом повышение базального уровня иЛГ связано со значительным повышением амплитуды его пульсации и, в меньшей степени, с увеличением частоты пульсации. Несмотря на то, что базальная концентрация иЛГ и бЛГ повышена у большинства женщин с гиперандрогенной дисфункцией яичников, концентрация циркулирующего иФСГ остается нормальной или сниженной [9-10]. Согласно традиционным представлениям можно выделить две взаимоотягощающие причины, приводящие к повышению уровня ЛГ: 1 - нарушение нейромедиаторного обмена (повышение уровня серотонина и эндорфинов в биологических жидкостях, снижение уровня дофамина) при гипоталамическом синдроме - так называемая центральная форма СПКЯ (по классификации Вихляевой Е.М. (1973) и Крымской М.Л. (1980)); 2 - сенсибилизация аденогипофиза к гонадотропин-рилизинг фактору (ГнРГ) под действием эстрона, избыточное количество которого образуется в результате нарушения периферического метаболизма половых стероидов.

Снижению уровня иФСГ способствует как повышение концентрации эстрогенов в периферической крови (усиление ароматизации андрогенов в жировой ткани), так, видимо, и увеличение овариальной продукции ингибина. Принимая во внимание данные исследований французских ученых [Dewailly и соавт., 1992], следует отметить, что у пациенток с поликистозными яичниками уровень $\alpha$-субъединицы ингибина был выше, чем в группе контроля, концентрация $\alpha$-субъединицы отрицательно коррелировала с индексом массы тела и положительно с уровнем эстрадиола. Однако при этом статистически достоверной корреляции с уровнем ФСГ обнаружено не было [86].

Нельзя не отметить и роль пролактина (ПРЛ) в нарушении соотношения ЛГ/ФСГ. Функциональная гиперпролактинемия встречается приблизительно в 30% при синдроме овариальной ГА [13], и нарушенные реципрокные взаимоотношения между гонадо- и пролактотрофами не исключают эту возможность.

Учитывая все выше сказанное можно отметить, что соотношение ЛГ/ФСГ > 2,5-3 является одним из лабораторных признаков гиперандрогенной дисфункции яичников. Тем не менее необходимо принять во внимание следующее: 1 - пульсирующая природа ЛГ делает затруднительной точную оценку соотношения ЛГ/ФСГ в единичном образце крови; 2 - имеются женщины с ожирением, аменореей, гирсутизмом и поликистозными яичниками, но с ненарушенным соотношением данных гормонов (ЛГ/ФСГ<2); 3 - нарушение указанного соотношения чаще выявляется во вторую фазу менструального цикла, чем в первую (49% и 27% соответственно).

Принимая во внимание сведения о том, что в литературе имеются весьма противоречивые данные о нарушениях секреции соматотропного гормона (СТГ) при гиперандрогенных состояниях, следует более детально остановиться на рассмотрении этого вопроса.

Так, если учитывать мнение одних авторов, то увеличение продукции СТГ у женщин с нормальной массой тела - одна из причин развития овариальной гиперандрогении и поликистозных изменений в яичниках [6, 64]. Кроме того, в опытах in vitro было показано, что СТГ повышает содержание ИФР-1 в культуре клеток гранулезы, увеличивая связывание ЛГ текальными клетками яичников (см. ниже). Однако Homburg и Levy [84] в своей работе установили, что резервы эндогенного СТГ у женщин с СПКЯ значительно снижены, с другой стороны, предложенная схема стимуляции овуляции человеческим менопаузальным гонадотропином (чМГ) и хорионическим гонадотропином (ХГ) в комбинации с СТГ не имела никакого преимущества перед стандартной схемой индукции овуляции с использованием только чМГ и ХГ.

Сверх того, в исследовании Owen и соавт. [85] гипотеза о том, что СТГ способен стимулировать продукцию ИФР-1 клетками гранулезы не подтвердилась. Однако надо учитывать тот факт, что исследование осуществлялось в группе женщин, которые имели недостаточный эффект от индукции суперовуляции, проводимой в программе ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение).

Таким образом, вопрос о патогенетической роли СТГ при функциональных овариальных гиперандрогениях остается открытым. Однако с учетом выше изложенного можно отметить, что увеличение секреции СТГ на фоне гипоталамических нарушений полностью исключить нельзя; кроме того, необратимые морфологические изменения в яичниках на фоне гиперандрогенных состояний являются, видимо, одной из причин, приводящих к снижению чувствительности фолликулярного аппарата к стимулирующему действию как гонадотропинов, так и СТГ.

Яичники
Переходя к рассмотрению следующего уровня репродуктивной системы, необходимо обратить внимание на особенности стероидогенеза в яичниках. Так, согласно биклеточной теории Falk, синтез андрогенов (60% тестостерона (Т) и 60% андростендиона (А)) в норме осуществляется преимущественно клетками theca interna folliculi; ароматизация А и Т до эстрона (Е1) и эстрадиола (Е2) происходит в гранулезе развивающегося доминантного фолликула. Ряд исследователей считают, что причиной развития так называемого <первичного> поликистоза яичников - <типичная> форма СПКЯ по классификации Вихляевой Е.М. и Крымской M.Л. - заключается в генетически обусловленном дефекте овариальных ферментов (19-гидроксилазных и 3-в-ол-дегидрогеназных систем). Однако в работах последних лет эти данные не подтверждаются. Более того, хорошо известно, что нарушение дифференцировки клеток гранулезы антральных фолликулов и, как следствие этого, низкая ароматазная активность гранулезы обусловлены снижением уровня ФСГ и/или отсутствием первого пика ФСГ в периферической крови на 3-5 день менструального цикла, что приводит к нарушению фолликулогенеза и к усилению кистозной атрезии антральных фолликулов, а также к повышению продукции андрогенов текой, которые, в свою очередь, потенцируют кистозные изменения в яичниках. Повышение концентрации ЛГ и нарушение ритма его секреции ведет к усилению пролиферативной активности как клеток теки, так и клеток стромы яичников, а также к интенсификации стероидогенеза в них. Причины, приводящие к нарушению соотношения ЛГ/ФСГ, были рассмотрены выше. Здесь же необходимо обсудить роль инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в регуляции овариального стероидогенеза.

Факторы роста - достаточно большая группа биологически активных веществ, стимулирующих или ингибирующих деление или дифференцировку различных клеток. В данном случае нас интересует ИФР-1 (соматомедин С), который как и инсулин способен оказывать влияние на функцию репродуктивной системы. ИФР-1 структурно и функционально схож с инсулином и релаксином, медиирует действие соматотропного гормона (СТГ). Более того, рецепторы к ИФР-1 и к инсулину также имеют структурное сходство. Инсулин и ИФР-1 в высоких концентрациях могут перекрестно связываться как с рецепторами инсулина, так и с рецепторами ИФР-1. В отличие от инсулина, который имеет тканевую специфичность и синтезируется только поджелудочной железой и некоторыми участками мозга, ИФР-1 синтезируется почти во всех тканях в различные периоды развития. В частности, основное место синтеза ИФР-1 в яичниках - клетки гранулезы, однако корреляции между уровнем ИФР-1 и степенью зрелости гранулезы не выявлено. В культуре клеток гранулезы инсулин и ИФР-1 повышают базальный и стимулированный (ЛГ, ФСГ, цАМФ) биосинтез прогестерона (Р) и эстрогенов [19-21], увеличивают активность энзимной системы 17-Р-цитохрома [22], потенцируют стимулирующий эффект ФСГ, повышая ароматазную активность клеток гранулезы и плотность ЛГ-рецепторов [20, 23].

Однако по-прежнему остается нерешенным вопрос: как меняется спектр биологической активности инсулина и ИФР-1 в зависимости от степени зрелости клеток гранулезы? Тем не менее известно, что ИФР-1 и инсулин способны, с одной стороны, увеличивать вызванную ЛГ продукцию андрогенов theca interna и стромой яичников, что ведет к развитию гиперандрогении и кистозной атрезии фолликулов [25-27], с другой стороны, инсулин в высоких концентрациях непосредственно может выступать в роли строматропного гормона [28].

В 1982 г. Taylor постулировал, что гиперинсулинемия может являться причиной гиперандрогении. Однако очень важно обратить внимание на то, что инсулин даже в высоких концентрациях (50 мг/мл), что эквивалентно максимальной концентрации инсулина в плазме (500-1000 мкЕД/мл), не вызывает значительного увеличения секреции андрогенов в культуре клеток стромы, полученных от женщин без гиперандрогении и с ненарушенным менструальным циклом, в отличие от женщин с гиперандрогенией и гиперинсулинемией.

Из всего этого можно сделать следующие выводы: во-первых, биологическое действие инсулина зависит во многом от его концентрации в периферической крови, во-вторых, продолжительность и степень выраженности нарушений углеводного обмена обуславливают изменения чувствительности тканей-мишеней к инсулину.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования