Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Посмотрите новые поступления ... Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Обзорные статьиПервичные MALT-лимфомы желудка различной степени злокачественности: проблемы диагностики и тактики лечения: pic1v

Научные статьиАнтибиотики как регуляторы механизмов воспалительных реакций организма при инфекционном процессе: (1)

Кларитромицин и химиотерапия опухолей

Сазыкин Ю.О., Крестьянова И.Н., Иванов В.П.

(Москва)

В начало...


Новые производные 14-членного макролида эритромицина, получаемые путем его химической модификации, резко расширили применение макролидов и повысили их значение в инфекционной клинике. С другой стороны, макролиды с макроциклическим кольцом значительно большего размера (FK506 и рапамицин) приобретают важное значение в клинике неинфекционной - за счет применения при трансплантации органов и тканей, и при лечении аутоиммунных заболеваний [1, 2]. В первом случае внутриклеточной мишенью макролидов - эритромицина и его производных, включая кетолиды, являются 50S субъединицы рибосом, что ведет к подавлению белкового синтеза в бактериальной клетке, во втором - белок FKBB в Т-лимфоцитах, названный иммунофилином, обладающий пептидил-пролил-цис-транс-изомеразной активностью, включенный в систему сигнальной трансдукции - ответа на сигнал извне - в частности ответа на чужеродный антиген, что приводит в конечном счете к уничтожению последнего кооперативным, опосредуемым интерлейкинами, взаимодействием различных популяций Т-клеток. Макролиды FK506 и рапамицин играют здесь роль иммуносупрессоров.

Таким образом, при широком понимании термина <макролиды> эти структуры, в принципе, могут иметь два типа биологической активности - действие на белковый синтез и действие на систему межклеточных взаимодействий, опосредуемую цитокинами, в том числе интерлейкинами. Хотя иммуносупрессоры FK506 и рапамицин являются антифунгальными антибиотиками, прямых доказательств связи их антимикробного действия с действием на систему сигнальной трансдукции пока нет. Быстрый прямой антибактериальный эффект эритромицина и его производных делает малоактуальным поиск других объяснений причины их практической ценности в инфекционной клинике.

Большой интерес, однако, представляют накапливаемые с недавнего времени данные о положительном эффекте такого производного эритромицина, как кларитромицин, при лечении некоторых онкологических заболеваний. При этом подчеркивается, что кларитромицин не является сам по себе цитотоксическим агентом, т.е. прямым действием на опухолевую клетку не обладает [3].

Кларитромицин увеличивал среднюю продолжительность жизни пациентов с неоперируемой формой немелкоклеточного рака легких, которые получали <классические> цитостатики и/или радиотерапию. Эти клинические исследования, опубликованные в 1997 г. (Chemotherapy, 43: 288- 296), получили продолжение в экспериментальной работе - в опытах на мышах с целью выяснения природы наблюдавшегося адьювантного эффекта кларитромицина [3]. Мыши (С5BL/6) были инокулированы клетками карциномы легких Льюиса подкожно. Кларитромицин в дозе 10 мг/кг в день замедлял рост подкожно инокулированных клеток. Соответственно увеличивалась средняя продолжительность выживания мышей. Таким образом эффект кларитромицина мог быть выявлен и при его применении в отдельности (без цитостатиков).

При другой схеме опытов клетки карциномы легких Льюиса вводили внутривенно. Определялось число опухолевых узлов в легких. Несущие опухоль мыши получали внутривенные инъекции виндезина сульфата (7 мг/кг) и цисплатина (6 мг/кг) в течение 7 дней после инъекции опухолевых клеток. Противооопухолевый эффект этих агентов был значительно усилен кларитромицином в том случае, когда его начинали применять спустя 7 дней после их введения, но не спустя один день. В целом полученные данные показыают, что лечение кларитромицином ведет к усилению природной киллерной клеточной активности и CD8+ T-клеточной цитотоксичности. При этом увеличивается число Т-клеток, продуцирующих гамма-интерферон, и Т-клеток, продуцирующих интерлейкин-4.

Кларитромицин может проявлять противоопухолевый эффект сам по себе, а также индуцировать хорошо сбалансированное распространение субпопуляций хелперных Т-клеток у мышей с опухолями, элиминируя последствия иммуносупрессии, вызванной применением цитостатиков. Лечение кларитромицином рекомендуется начинать через определенный интервал после начала <основной> противоопухолевой химио- (или радио-) терапии.

Таким образом, воздействие кларитромицина на опухоли опосредовано, согласно этой работе, его влиянием на клеточный иммунитет и проявляется посредством модуляций в системах цитокинов и прежде всего интерлейкинов. Данная работа и другие сообщения в этой области, опубликованные в последнее время, вызывают, по крайней мере, два общих вопроса: почему кларитромицин при опосредованности его действия на опухоли обладает эффектом лишь при некоторых формах рака и насколько близки к нему в этом отношении другие производные эритромицина и вообще макролиды, для которых характерно высокое проникновение в клетки иммунной системы. С другой стороны, обращает на себя внимание тот факт, что принадлежащий к макролидам кларитромицин можно отнести к стимуляторам - точнее корректорам иммунитета, в то время как макролиды рапамицин и FK506 являются иммуносупрессорами.

Еще в ряде исследований была продемонстрирована эффективность кларитромицина в противоопухолевой химиотерапии. Клетки почечной карциномы (Ren Ca/F6) были трипсинизированы, промыты и введены в хвостовую вену мышей BALB/c. Антибиотик вводили один раз в день перорально в количестве 10 мг/кг веса тела, в объеме 0,1 мл (контроль - 0,9% этанол в физиологическом растворе). Сопоставлялись количество метастатических узлов в опыте и контроле и средняя продолжительность жизни в этих группах животных. Авторы сделали вывод о целесообразности использования кларитромицина как <поддерживающего> компонента в традиционной противоопухолевой химиотерапии [4].

Опыты на крысах с карциномой молочной железы 13762NF не выявили выраженного эффекта кларитромицина (2 мг/кг в день перорально), вводившегося в течение трех недель после инокуляции опухоли. Однако продолжительность жизни животных, получавших карбоплатин + кларитромицин или циклофосфамид + кларитромицин, значительно повышалась по сравнению с таковой для животных, получавших лечение одними лишь цитостатиками [5]. Благоприятный эффект кларитромицина наблюдался, когда его введение комбинировалось с хирургическим вмешательством. В этой же работе было показано, что клетки селезенки крыс с опухолью, получавших кларитромицин, обладали более сильным нейтрализующим опухоль действием, чем клетки животных, которым этот антибиотик не вводился.

Опухоль 13762 NF продуцирует трансформирующий ростовой фактор-$\beta$ (TGF-$\beta$) и матриксную металлопротеиназу-9; обработка опухолевых клеток кларитромицином в течение трех дней резко подавляла экспрессию генов этих белков (показано методом RT-PCR). Авторы этой работы также считают целесообразным включение кларитромицина в комбинации противоопухолевых средств, применяемых в клинике [5].

Эксперименты с кларитромицином выявили далее его положительный лечебный эффект на метастазы, появляющиеся в легких мышей после внутривенной инокуляции клеток меланомы И-16-F10 [6]. Этот эффект наблюдался уже при двухдневном введении кларитромицина. Кларитромицин (50 мг/мл) подавлял in vitro адгезию опухолевых клеток к мембранным структурам.

Различия в степени воздействия кларитромицина на разные виды опухолей хотя и обнаружены, но причины их остаются неясными (клинические данные) [7]. Тем не менее кларитромицин, по крайней мере, на первом этапе привлечения внимания к макролидам как перспективным противоопухолевым агентам становится среди них своего рода стандартом в отношении противоопухолевой активности. Например, сделана попытка использовать его способность воздействовать на экспрессию mРНК интерлейкина-8 в A549 клетках для быстрого скрининга макролидов с противоопухолевой активностью. Кларитромицин служил здесь позитивным контролем [8]. Противоопухолевой активностью, определенной на мышах (рак легких Льюиса), обладали только соединения (в данном случае макролидной структуры), подавляющие экспрессию IL-8mРНК.

Если способностью воздействовать на систему межклеточных взаимодействий, обусловленных цитокинами, и проявлять в результате этого противоопухолевый эффект обладает не только кларитромицин, но и многие другие макролиды, тогда значительный интерес может представлять создание синергидных комбинаций макролидов с учетом возможных вариантов воздействия на сложную систему интерлейкинов. В связи с этим можно отметить, например, способность одного из макролидов, 16-членного элайофилина, усиливать биологическую, в данном случае, правда, антифунгальную активность рапамицина, макролида со свойствами иммуносупрессора [9]. Хотя аналогия здесь не прямая, но демонстрирующая, что разные макролидные структуры могут усиливать эффект друг друга.

В заключение следует отметить, что инновации в молекулярной биологии бактериальных патогенов и процессе патогенеза в целом позволяют в настоящее время обнаружить еще одну связь кларитромицина с проблемами лечения опухолевых заболеваний. Аденокарцинома пищевода ассоциируется в настоящее время с Helicobacter pylori. Кларитромицин благодаря высокой активности против этого организма предотвращает и риск малигнизации [10]. В то же время против H.pylori высокоэффективен азитромицин, т.е. именно специфическое, предотвращающее малигнизацию действие кларитромицина следует считать проблематичным.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2000-N11, стр. 3-5.

ЛИТЕРАТУРА

1. Abraham R.J., Wiederrecht G.J. Immunopharmacology of rapamycin. Annu Rev Immunol 1996; 14: 483-510.

2. Сазыкин Ю.О., Быков В.А. Новые природные иммуносупрессоры. Сопоставление по механизму действия с циклоспорином А. Антибиотики и химиотер 2000; 45: 1: 25-31.

3. Hamada K., Mikasa K., Yunou Y. et al. Adjuvant effect of clarithromycin on chemotherapy for murine lung cancer. Chemotherapy 2000; 46: 1: 49-61.

4. Gotoh A., Yara I., Gorji K. et al. Antitumor effect of clarithromycin for pulmonary metastatic renal cell carcinoma. 4th Intern Conf on the Macrolides, azalides, streptogramins and ketolides. Barcelona 1998; 40: 4.01.

5. Sassa K., Mizushima Y., Tujishima T. et al. Clarithromycin: effect of a new macrolide antibiotic on a transplanted tumor in rats. Ibid; 40: 4.02.

6. Shibuya M., Kokubo Y., Hino M. et al. Effect of clarithromycin on experimental lung metastasis. Ibid; 40: 4.03.

7. Mikasa K., Sawaki M., Kita E. et al. Significant survival benefit of clarithromycin treatment for patients with unrespectable lung cancer. Ibid; 41: 4.05.

8. Kita E., Sawaki M., Mikasa K. et al. The ability of macrolides to suppress the expression of IL-8 mRNA in A549 cells is correlated in mice. Ibid; 41: 4.04.

9. Fang A., Wong G.K., Demain A.L. Enhancement of the antifungal activity of rapamycin by the coproduced claiophylin and nigericin. JAntibiot 2000; 53: 2: 158-162.

10. Sharma V.K., Taillon D., Vasudera R. et al. In columnar-lined esophagus Helicobacter pylori is confined to gastric metaplasia. 4th Intern Conf on the Macrolides, Azalides, Streptogramins and Ketolides. Barcelona 1998; 67: 7.05.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования