Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Зарегистрируйтесь на нашем сервере и Вы сможете писать комментарии к сообщениям Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Обзорные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Беталактамные соединения. Взаимосвязь структуры и биологической активности

Ныс П.С., Курочкина В.Б., Скляренко А.В., Вейнберг Г.А.

Государственный научный центр по антибиотикам, Москва, Россия, Латвийский институт органического синтеза, Рига, Латвия

В начало...


(Окончание)

4. Монобактамы

Монобактам (9) - наиболее перспективный представитель моноциклических беталактамных антибиотиков природного происхождения. Его гетероциклический скелет - монобактам или азетидинон-2. Открытие монобактама опровергло бытовавшее мнение о невозможности проявления антибактериальных свойств изолированным беталактамным циклом без <поддержки> конденсированной с ним гетероциклической или карбациклической системы. Рассмотрим роль заместителей в различных положениях монобактама в биологической активности производных.

Положение N(1). Основная роль кислотного заместителя (чаще всего - SO3H) у амидного азота монобактама сводится к ослаблению ациламидной связи в беталактамном кольце, чрезвычайно стабильной в неактивном N-незамещенном азетидиноне-2. Замена сульфонильной группы на другие электроноакцепторные заместители не приводит к существенному изменению антибактериальной активности производных.

Положение С(3). Модификация N-ацильного фрагмента в 3$\beta$ положении монобактама (3S-конфигурация), как и в случае пенициллинов и цефалоспоринов, является наиболее эффективным способом воздействия на антибактериальные свойства производных. Наиболее активными оказались монобактамы, N-ацильный фрагмент которых, заимствован у цефалоспоринов третьего и четвертого поколений. Стереоизомерные производные, имеющие 3R-конфигурацию, не активны. Введение метокси- и N-формиламиногрупп в 3$\alpha$ положение приводит к повышению устойчивости антибиотиков к бета-лактамазам, также, как и в случае пенициллинов и цефалоспоринов.

Введение метильной или карбамоилоксиметильной групп в С(4) положение монобактама способствует увеличению устойчивости производных к бета-лактамазам. Однако увеличение размера заместителя параллельно с повышением устойчивости к бета-лактамазам снижает антибактериальную активность антибиотиков.

5. Ингибиторы бета-лактамаз

Наиболее эффективным неконкурентным ингибитором бета-лактамаз различной этиологии является клавулановая кислота (6), получаемая биосинтетически. Будучи малоактивным антибиотиком, она находит широкое применение в клинической практике для борьбы с бета-лактамазной резистентностью микроорганизмов. Гетероциклический скелет клавулановой кислоты - клавам (см. рис. 13). Рассмотрим влияние некоторых структурных изменений в клавулановой кислоте на ингибирующую активность получаемых производных [17, 20].

Положения О(1) и С(2). 1-Тиоаналог клавулановой кислоты и ее производные с гидрированной экзоциклической двойной связью обладают менее выраженными ингибирующими свойствами, чем природное соединение.

Положение С(3). Превращение карбоксильной группы в метиловый или бензиловый эфиры не изменяет биологических свойств соединения. Аналогичный эффект наблюдается при декарбоксилировании клавулановой кислоты.

Положение С(9). Наиболее эффективным способом улучшения ингибирующего действия клавулановой кислоты является модификация заместителей в С(9) положении клавама (см. рис. 1, (6)). Замена гидроксильной группы на амино-, дибензиламино-, фенил-, N-формиламино- приводит к значительному усилению ингибирующих свойств производных.

Заключение

Обширный литературный материал по механизмам действия беталактамных антибиотиков и механизмам антибиотикорезистентности позволил провести систематизацию сведений, касающихся взаимосвязи структуры и биологической активности антибиотиков. Изучение зависимости биологической активности от структурных особенностей беталактамных антибиотиков позволяет сформулировать основные принципы конструирования новых беталактамов и создать методологию их поиска. В свою очередь методология поиска облегчает конструирование новых структур и способствует решению <пенициллиновой проблемы>, по-прежнему актуальной в связи с адаптационными способностями эволюционирующих микроорганизмов.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2000-N11, стр. 36-42.

ЛИТЕРАТУРА

1. Elks J. Structural formula and nomenclature of the cephalosporin antibiotics: Append I. Drugs 1987; Suppl 2: 240-246.

2. Elks J. Cephalosporins under development: Append II. Ibid 248-252.

3. Van Krimpen P.C., Van Bennekom W.P., Bult A. Penicillins and cephalosporins: Physicochemical properties and analysis in pharmaceutical and biological matrices. Pharmaceut Weekblad 1987; 9: 1-23.

4. Sebek O.K. Antibiotics. V. Michigan 1986; 7: 240-276.

5. Wolfe S., Demain A.L., Jensen S.E., Westlake D.W.S. Enzymatic approach to synthesis of unnatural beta-lactam. Science 1984; 226: 1386-1392.

6. Page M.I. The mechanisms of reactions of $\beta$-lactam antibiotics. Advan Phys Organic Chem 1987; 23: 165-270.

7. Ghuysen J.M. Molecular structures of penicillin-binding proteins and beta-lactamases. Trends Microbiol 1994; 2: 372-380.

8. Bush K., Jacoby G.A., Medeiros A.A. A functional classification scheme for $\beta$-lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother 1995; 1211-1233.

9. Fontano R., Valisena S., Cornaglia G. Comparative affinities for penicillin-binding proteins of multipolar ionic amphoteric cephalosporins in Gram-negative bacteria. J Chemother 1996; 8: Suppl 2: 23-30.

10. James P.A., Reeves D.S. Bacterial resistance to cephalosporins as a function of outer membrane permeability and access to their target. Ibid 37-47.

11. Навашин С.М., Фомина И.П. Полусинтетические пенициллины. М 1974; 16-51.

12. Laws A., Page M. The chemistry and structure activity relationship of C-3 quaternary ammonium cephem antibiotics. J Chemother 1996; 8: Suppl 2: 7-22.

13. Nukaga M., Haruta S., Tanimoto K. Molecular evolution of a class C $\beta$-lactamase extending its substrate specifity. J Biol Chem 1995; 270: 5729-5735.

14. Medeiros A.A. Evolution and dissemination of $\beta$-lactamases accelerated by generation of $\beta$-lactam antibiotics. Clin Infect Dis 1997; 24:Suppl 1: S19-S45.

15. Massova I., Mobashery S. Kinship and diversitification of bacterial penicillin-binding proteins and $\beta$-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 1998: 1-17.

16. Ныс П.С., Бартошевич Ю.Э. Основы разработки биокаталитических процессов транформации и синтеза беталактамных антибиотиков. Антибиотики и химиотер 1992; 12: 3-18.

17. Вейнберг Г.А., Кофман А.М., Люкевикс Е. Прогноз активности беталактамных антибиотиков. Хим гетероцикл соед 1992; 4: 555-564.

18. Sutherland R. Betalactams: Penicillins: Antibiotic and Chemotherapy. Anti-infective agents and their use in therapy./O'Grady F., Lambert H.P., Finch R.G., Greenwood D. eds. 7ed New York; Edinburg; London; Madrid; Melbourne; San Francisco; Tokyo 1997; Ch 15: 256-305.

19. Wise R. Betalactams: Cephalosporins. Ibid Ch.14: 202. 20. Bush K. Other betalactams. Ibid Ch 16: 306-327.

21. Periti P. Introduction: Cephalosporin generations. J Chemother 1996; 8: Suppl 2: 3-6.

22. Chemistry and Pharmacy Overview - Meropenem. Technical Monograph. Zeneca LTD 1997; 86-89.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования