Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиСистема гемостаза, иммунного статуса и ферментов протеолиза у больных атопическим дерматитом в процессе КВЧ-терапии: Литература

Иммунологические аспекты атопического дерматита

Н.В. Кунгуров

Уральский НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии, Екатеринбург

Вестник дерматологии и венерологии, 3-1999, стр.14-17.

В начало...


Атопический дерматит (АД) является хроническим дерматозом, в механизмах развития которого ведущее значение придается иммунным нарушениям. Иммунопатогенез данного заболевания достаточно сложен. Он парадоксально сочетает в себе угнетение клеточного иммунитета и активацию клеточно-опосредованной аллергической реактивности. По существующим представлениям важнейшим звеном иммунной дисфункции при АД следует считать T-клеточный иммунитет [8, 18, 41, 43]. Дефект клеточного иммунитета проявляется на всех уровнях: количественном (снижение числа T-клеток) и функциональном (нарушение продукции интерлейкинов (ИЛ) и клеточно-опосредованных реакций). Многие авторы находят, что степень отклонений показателей клеточного иммунитета находится в зависимости от клинических особенностей течения заболевания [15].

Согласно современным представлениям, важнейшее место в функционировании иммунной системы принадлежит T-клеткам с хелперной активностью. В последние годы показано существование функциональной дихотомии этой популяции, что проявляется наличием двух рестриктированных клонов, продуцирующих различные ИЛ, которые получили название (ThI) и (ThII). Основные характеристики этих клеток хорошо известны [45, 47, 48]. ThI-лимфоциты продуцируют преимущественно ИЛ-2 и интерфероны, приводя к активации T-клеточных механизмов и ингибиции эозинофильных реакций. Благодаря продукции фактора некроза опухолей эти клетки вызывают активацию моноцитов/макрофагов и усиливают антителозависимую цитотоксичность, чем в значительной степени определяется их вклад и в формирование фагоцитарных защитных механизмов [48]. ThII-клетки, напротив, обладают способностью к стимуляции эозинофильных механизмов, что обусловлено секрецией ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6. В принципе, эти клетки являются антагонистическими, хотя только их совместное функционирование обеспечивает сбалансированную регуляцию иммуногенеза [3]. Показано, что в патогенезе АД роль ThI и ThII неоднозначна на разных этапах процесса - в острую фазу на клетках повышена экспрессия иРНК ИЛ-13 (характерная для ThI-клеток), а в модуляции хронического процесса большая роль принадлежит ИЛ-12 [35].

Из многочисленных работ известно, что различные субпопуляции хелперных лимфоцитов существенно изменяют свою активность при АД [34, 37], хотя не установлено окончательно - является ли это причиной или следствием иммунопатологического процесса при атопическом поражении кожи.

Важное значение в патогенезе АД некоторые авторы придают и состоянию супрессорной популяции T-лимфоцитов. Считается, что их количество и функциональная активность при данном заболевании снижены [9, 22], что в свою очередь патогенетически связано с нарушением регуляции антителообразования. По мнению некоторых авторов, уровень CD8+ клеток является ядром корреляционных связей иммунологических параметров при АД [27].

При АД, как и при других атопических заболеваниях, обнаружено повышение функциональной активности не только T-, но и B-клеток, выявляемое в реакциях бласттрансформации, по экспрессии активационных маркеров и активности некоторых ферментов, что объясняет гиперактивацию гуморального звена [4].

Одной из существенных особенностей иммунопатогенеза АД является активация эозинофилов. Показана некоторая функциональная гетерогенность данной популяции клеток при АД [15]. Описанию эозинофильных реакций при данном заболевании в литературе уделено достаточное внимание. В значительной степени они реализуются посредством продукции эозинофильных катионных белков, которые обладают свойствами медиаторов воспалительного процесса и вызывают развитие экзематозной реакции. Установлена связь между уровнем этих белков и активностью заболевания, поэтому они могут быть использованы для мониторирования процесса [39, 50].

Важнейшей особенностью патогенеза АД является активация гуморального иммунитета. При АД выражена гиперпродукция иммуноглобулинов класса E (IgE). Биологическое значение данного феномена многообразно. Реагины не только способны непосредственно связывать антиген, вызывающий развитие атопического процесса, но и активно участвуют в презентации антигена дендритными клетками T-лимфоцитам - ThII [43], что играет существенную роль в инициации иммунопатологического процесса в коже. Вместе с тем не все авторы находят прямую зависимость между концентрацией сывороточного IgE и тяжестью процесса [7].

При АД большинство авторов указывают и на патологическое увеличение концентрации сывороточных иммуноглобулинов класса M (IgM) и G (IgG). Эти параметры меняются в зависимости как от возраста больных, так и от клинических особенностей течения заболевания. Существует мнение, что обнаруженные у детей сдвиги уровня антител при нейродермите, отражающие нарушение формирования гуморального иммунитета, носят транзиторный характер [25].

Другой важнейший показатель состояния гуморального иммунитета - концентрация циркулирующих иммунных комплексов. Обнаружено повышение этого показателя при тяжелых диффузных процессах, в основном за счет комплексов, содержащих IgA и IgG [24, 42].

Приведенные выше данные характеризуют особенности системной реакции иммунитета в развитии АД. Однако более существенное патогенетическое значение имеет оценка состояния иммунокомпетентных структур кожи. Кожа является высокоорганизованным органом, ассоциированным с иммунной системой, и обладает необходимым составом иммунокомпетентных клеток, взаимодействующих с помощью поверхностных рецепторных структур и цитокинов. Иммунокомпетентные клетки кожи осуществляют свои функции не как фиксированная ткань, а как рециркулирующие клетки [5]. В интактном эпидермисе содержится около 4% лимфоцитов от числа клеток базального слоя, среди которых преобладают T-лимфоциты (соотношение CD4/CD8 равно 2:1). Лимфоидные клетки кожи имеют специфический антиген (CLA - cutaneous lymphocyte antigen), определяющий их хоминг и позволяющий участвовать в формировании локальных кожных реакций [49]. Часть кожных лимфоцитов не несет CD7 рецептора, причем в кожных инфильтратах число таких клеток может быть достаточно велико [44]. В меньшем количестве в коже содержатся B-лимфоциты и клетки Лангерганса.

Таким образом, в коже присутствуют все типы иммунокомпетентных клеток, способных реализовать все типы иммунологических реакций, что в значительной мере определяет формирование иммунокомпетентности кожи в нормальных условиях [31].

Среди лимфоидных клеток дермы немалая роль в развитии хронического воспалительного процесса принадлежит аллергенспецифическим ThII-клеткам. Многими авторами показана локальная экспансия этих клеток, продуцирующих ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, вызывающих развитие эозинофильной реакции и гиперпродукцию IgE, что определяет клиническую картину заболевания [43]. Не все авторы придают столь же важное значение другой популяции лимфоцитов - ThI-клеткам. Однако и они обнаружены в инфильтратах кожи. Этим можно объяснить усиленную продукцию ИЛ-2, ИЛ-12 и интерферонов, обусловливающих поддержание длительно текущего воспалительного процесса в дерме [35]. Вместе с тем при АД в коже существенно увеличивается число аллергенспецифических T-хелперов, которые могут быть отнесены к Th0-клеткам [46]. Таким образом, система хелперных клеток играет важную роль в патогенезе клеточных событий при АД.

Большое значение в реализации иммунологической реактивности кожи принадлежит антигенпрезентирующим клеткам - макрофагам, дендритным клеткам и клеткам Лангерганса. Последние выполняют в коже ряд важнейших функций - воспринимают антигенную информацию и представляют ее лимфоцитам, участвуют в реализации цитотоксического надзора, оказывают влияние на пролиферацию и дифференцировку T-лимфоцитов, в том числе они детерминируют переход Th0-клеток в клетки I и II типов. Эти функции клеток Лангерганса осуществляются благодаря синтезу и высокому уровню экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости, рецепторов для иммуноглобулинов адгезивных молекул. Участие клеток Лангерганса в патогенезе АД обусловлено их вовлечением в процесс презентации аллергенов и связывания последних IgE-фиксирующими рецепторами, а также посредством активной продукции медиаторов воспаления [34, 37, 38]. Указанные функции данных клеток при АД нарушены, о чем свидетельствует, в частности, нарушение экспрессии на их поверхности HLA-антигенов наряду со снижением числа этих клеток в коже [6]. Не менее важно и участие в патогенезе кожной реакции при АД моноцитов/макрофагов. Установлено, что при АД моноциты увеличивают продукцию простагландина E2, вызывающего ингибицию секреторной активности ThI-клеток и стимуляцию ThII-зависимой продукции ИЛ-4. Наряду с этим нарушается продукция ИЛ-10 макрофагами (в том числе клетками Лангерганса), что усугубляет дисбаланс ThI/ThII [36].

Большое значение в реализации реакций аллергического воспаления принадлежит тучным клеткам. Однако данные о состоянии этой клеточной популяции в коже при АД малочисленны. Найдено некоторое снижение числа лаброцитов в кожном биоптате при тяжелом течении болезни. Авторы связывают это с активацией дегрануляции и разрушением клеток [29], однако сам факт и его интерпретация требуют уточнения.

Иммунокомпетентные клетки кожи тесно сопряжены с эпидермальными. Это взаимодействие в значительной степени определяется появлением органоспецифических рецепторов на T-лимфоцитах кожи, что объясняет закономерность их рециркуляции, т.е. осуществление "кожного" хоминга [5]. Большую роль во взаимодействии клеток кожи и иммуноцитов играют ИЛ, которые являются важнейшими коммуникативными молекулами и реализуют иммунологические влияния на клетки дермы. Нарушение продукции цитокинов, как было показано выше, является существенным звеном патогенеза АД. Другой важный механизм кооперации клеток кожи связан с наличием на их поверхности адгезивных молекул - VCAM-1, ICAM-1, ELAM-1, LECAM-1, экспрессия которых при АД существенно повышается, хотя и неоднозначно, что вносит свой вклад в формирование патологического процесса.

Следующим значимым клеточным элементом кожи, вовлеченным в развитие кожных проявлений при АД, являются фибробласты, участвующие в продукции, например, эозинофильных аттрактантов и способствующие образованию эозинофильных инфильтратов [50].

Нарушения иммунологической реактивности при АД в определенной степени зависят от сопутствующей патологии и осложнений. Так, при пиодермии наряду с указанными выше изменениями T- и B-лимфоцитов периферической крови и кожи развиваются глубокие нарушения структуры и функции лимфатических узлов [13], изменяется функциональная активность фагоцитов [10, 12, 19].

Для понимания патогенеза АД важным является вопрос о пусковых механизмах кожного процесса. Многие авторы придают решающее значение в нем индивидуальным аллергенам, индуцирующим IgE-зависимый ответ. При этом существенная роль принадлежит генетическим механизмам регуляции иммуногенеза. Это подтверждается и исследованиями, которые позволили установить ассоциацию АД с антигеном B8 главного комплекса гистосовместимости, который обусловливает повышенную реактивность B-лимфоцитов и продукцию ими иммуноглобулинов [2]. Генетические механизмы лежат и в основе активации экспрессии генов, кодирующих продукцию медиаторов воспалительного процесса при АД [43].

Обнаруженные иммунные нарушения при АД являются патогенетическим обоснованием для проведения иммунокорригирующей терапии данного заболевания, особенно в случаях его упорного, тяжелого, рецидивирующего течения [21]. Описан положительный опыт применения тимических пептидов T-активина, вилозена и других, которые нормализуют сниженные показатели состояния T-системы и повышенную реактивность ИЛ-4-зависимого иммунного ответа [9, 16, 28, 33]. Эффект тимических пептидов существенно повышается при их сочетании с другими методами терапии [20]. Эффективны в лечении АД и костно-мозговые пептиды - миелопептиды (в частности, миелопид), после лечения которыми наряду с клиническим улучшением отмечается и восстановление нарушенных иммунологических параметров [23].

Новым классом эффективных иммуномодуляторов при АД являются интерфероны. При тяжелых формах заболевания эффективны как нативные комплексные препараты (лейкинферон), так и рекомбинантные. Вероятно, это связано с изменением под влиянием данных препаратов механизмов формирования иммунного ответа путем модуляции супрессорной активности, снижения экспрессии активационных рецепторов на мембране лимфоцитов, хотя продукция иммуноглобулинов при этом существенно не изменяется. Указанные пути реализации иммунологических эффектов объясняют нормализующее действие как на интерфероновый статус, так и на состояние системы иммунорегуляции в целом [11].

В лечении АД используются и "неспецифические" иммуномодуляторы, нормализующие соотношения иммунокомпетентных клеток и продукцию гуморальных факторов. Отмечен при АД положительный иммунотерапевтический эффект нуклеината натрия [14, 15], бемитила [1], левамизола [30], бактериальных липополисахаридов, препаратов РНК и др. [25]. Сходным образом реализуется и лечебное действие физиотерапевтических процедур, плазмафереза и климатотерапии [17, 22], аутотрансфузии УФ-облученной крови [6].

В лечении АД, этиологически связанного с одним аллергеном, используют и специфическую гипосенсибилизирующую терапию [26], эффективность которой не всеми авторами оценивается однозначно.

В последние годы отмечается повышение интереса дерматологов к использованию иммуносупрессивного воздействия в лечении АД, основанного на патогенетической связи заболевания с активацией T-хелперов II типа. Наряду с интерферонами для этой цели были применены с положительным эффектом циклоспорин А, метотрексат и азатиоприн [32-34].

Таким образом, многочисленные данные литературы свидетельствуют о важной роли иммунной системы в патогенезе АД. Следует, однако, признать, что патогенетически обоснованная концепция АД отсутствует. Это определяет необходимость дальнейшего углубленного исследования иммунопатологических механизмов при данном заболевании с использованием новых методов и технологий.


Вестник дерматологии и венерологии, N 3-1999, стр.14-17.

Литература

1. Алиева П.М., Куршакова Т.С. Бемитил в терапии атопического дерматита и нейродермита. Съезд иммунологов России,1-й:Тезисы докладов. Новосибирск 1992;13.

2. Алиева П.М., Сергеев А.С., Серова Л.Д. и др. Ассоциации HLA-антигенов с атопическим дерматитом. Вестн дерматол 1993;1:38-44.

3. Беклемишев Н.Д. ТhII-хелперы - ключевая клетка противометазойного иммунитета и реакций аллергии немедленного типа. Иммунология 1995;5:4-9.

4. Бережная Н.М. В-лимфоциты и патогенез атопических заболеваний. Intern J Immunorehab 1997;6:101-108.

5. Вавилов А.М"., Лезвинская Е.М. Иммунокомпетентные структуры кожи и их роль в развитии первичных кожных лимфом. Арх пат 1997;58:6:7-12.

6. Гасич Н.А. Изменение иммунного статуса и оптимизация терапии больных атопическим дерматитом: Автореф. дис.... канд. мед. наук. М 1996;16.

7. Гервазиева В.Б., Агафонов В.Е., Годун О.В. IgE- и анти-IgE-антитела при атопическом дерматите. Съезд иммунологов России, 1-й:Тезисы докладов. Новосибирск 1992;104.

8. Каламкарян А.А., Нурмухамбетов Ж.Н., Самсонов В.А. Изучение субпопуляций Т-лимфоцитов супрессоров у больных нейродермитом в процессе специфической иммунотерапии. Всесоюзный съезд дерматовенерологов, 8-й:Тезисы докладов. М 1985;94-95.

9. Калюжная Л.Д., Безвершенко И.А., Бойко М.Г. Влияние вилозена на слущивание антигенных детерминант Т3+,Т8+,Т10+ в эуглобулиновой фракции сывороточных белков больных атопическим дерматитом. Вестн дерматол 1994;3:20-22.

10. Карагезян М.А., Комиссарова Н.Г., Нестерова И.В. Корригирующее влияние лазеротерапии на функциональные дефекты нейтрофильных лейкоцитов у больных нейродермитом. Вестн дерматол 1986;1:14-17.

11. Керимова A.C., Кубанова А.А., Кузнецов В.П. и др. Лейкинферон в лечении атопического дерматита. Вестн дерматол 1991;6:14-17.

12. Кубанова А.А., Делекторский В.В. Ультраструктурная характеристика нейтрофильных лейкоцитов периферической крови и количественная оценка цитоплазматических гранул у больных экземой. Вестн дерматол 1986;6:8-11.

13. Лесницкий А.И. Морфофункциональная характеристика периферических лимфатических узлов у больных хронической пиодермией. Вестн дерматол 1990;6:38-44.

14. Мазина Н.М., Авдеева Ж.И., Маннанов А.М. Показатели иммунного статуса детей, больных атопическим дерматитом, в процессе терапии нуклеинатом натрия. Вестн дерматол 1990;10:45-49.

15. Маннанов А.М. Клиническая и иммунологическая характеристика детей, больных атопическим дерматитом и иммунокорригирующее лечение: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1987;16.

16. Матушевская Е.В., Скрябина Э.Г., Кубанова А.А. и др. Изучение в системе in vitro иммуномодулирующей активности тактивина при атопическом дерматите. Вестн дерматол 1990;9:9-11.

17. Машков О.А., Попов А.В., Сорокин Б.А. и др. Вестн дерматол 1991;12:44-46.

18. Нестеренко Г.Б., Змейчук И.Я. Характеристика иммунного статуса у больных экземой. Вестн дерматол 1986;6:45-48. 19. Нестерова И.В., Сидельникова Л.В. Дисфункция нейтрофилов при аллергической патологии у детей. Педиатрия 1986;9:12-15.

20. Пашинян М.Г. Применение ПУВА-терапии в сочетании с тимогеном у больных атопическим дерматитом. Вестн дерматол 1991;12:54-55.

21. Петрова И.В., Кубанова А.А. Принципы иммунокоррекции в дерматологии. Вестн дерматол 1990;11:20-22.

22. Потекаев Н.С., Курдина М.И., Горшкова Н.Н. Клиникоиммунологическая оценка плазмафереза у больных атопическим дерматитом. Вестн дерматол 1991;8:4-6.

23. Самсонов В.А., Мазина Н.М., Знаменская Л.Ф. Комплексный метод лечения больных атопическим дерматитом с использованием отечественного иммунорегулятора миелопида. Вестн дерматол 1993;1:65.

24. Сергеев Ю.В., Константинова Н.А., Грабовская О.В. и др. Атопический дерматит. II. Роль иммунных комплексов в патогенезе, оценке тяжести и прогноза заболевания. Вестн дерматол 1990;1:8-11.

25. Торопова Н.П., Градинаров А.М., Кузнецов Н.Н. и др. Проблемы иммунопатологии у детей с атопическим дерматитом и тактика иммунокоррекции. Иммунопатология и иммунореабилитация в дерматовенерологии: Тезисы докладов. Екатеринбург 1997;6.

26. Федоров С.М., Селисский Г.Д"., Перламутров Ю.Н. и др. О профилактике и лечении аллергодерматозов. Вестн дерматол 1995;4:11-13.

27. Шамов Б.А. Атопический дерматит у детей старшего возраста: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1997;24.

28. Яковлева Т.А., Прохоренков В.И. Динамика иммунологических реакций у больных атопическими дерматозами при иммуномодулирующей терапии. Вестн дерматол 1991;12:50-53. 29. Яшаева И.Г. Исследование естественных антител больных атопическим дерматитом: Автореф. дис. ... канд.мед.наук.М 1988.

30. Alanar A., Gimenes G., Moragas J. The use of levamisole in atopic dermatitis. Arch Dermatol 1978;114:9:1316-1319.

31. Brand C.U., Hunziker Т., Schaffner T. Activated immunocompetent cells in human skin lymph derived from irritant contact dermatitis. Br J Dermatol 1995;132:1:39-45.

32. Charlesworth E.N. Practical approaches to the treatment of atopic dermatitis. Allergy Prog 1994;15:6:269-274.

33. Cooper K.D. New therapeutic approaches in atopic dermatitis. Clin Rev Allergy 1993;11:4:543-559.

34. Cooper K.D. Atopic dermatitis: recent trends in pathogenesis and therapy. Invest Dermatol 1994;102:1:128-137.

35. Hamid Q., Nasser T., Minshall E.M. et al. In vivo expression of IL-12 and IL-13 in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1996;98:1:225-231.

36. Hanifin J.M., Chan S.C. Monocyte phosphodiesterase abnormalities and dysregulation of lymphocyte function in atopic dermatitis. J Invest Dermatol 1995;105:1:84-88.

37. Hauser C. The interaction between Langerhans cells and CD4+ T-cells. J Dermatol 1992;19:11:722-725.

38. Hogan A.D., Burks A.W. Epidermal Langerhans' cells and their function in the skin immune system. Ann Allergy Asthma lmmunol 1995;71:1:5-10.

39. Kapp A. The role of eosinophils in the pathogenesis of atopic dermatitis. Allergy 1993;48:1:1-5.

40. Kapp A., Kemper A., Shopf E. Detection of circulating immune complexes in patients with atopic dermatitis and psoriasis. Acta Dermatol Venerol 1986;66:285-289.

41. Kapp A., Shopf E. Cellular reactivity of polymorphonuclear leukocytes in psorias and atopic dermatitis. Acta Dermatol Venerol 1986;66:285-289.

42. Kapp A., Wokaler H., Schopf E. Involvement of complement in psorias and atopic dermatitis. Arch Dermatol Res 1985;277:359-361. 43. Leung D.Y. Atopic dermatitis: immunobiology and treatment with immune modulators. Clin Exp Immunol 1997;107:Suppl 1:25-30. 44. Moll M., Reinhold U., Kukel S. et al. CD7-negative helper T-cell accumulate in inflammatory skin lesion. J Invest Dermatol 1994;102:3:328-332.

45. Mosmann T.R., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Th I, ThII and more. Immunol Today 1996;17:138-146.

46. Neumann C., Gutgessel C., Fligert F. et al. Comparative analysis of the frequency of house dust mite specific and nonspecific ThI and ThII cells in skin lesions and the peripheral blood of patients with atopic dermatitis. J Mol Med 1996;74:7:401-406. 47. Romagnani S. ThI and ThII subsets of CD4+ lymphocytes. Science:Medicine 1994;1:68-77.

48. Romagnani S. Biology of human ThI and ThII cells. J Clin Immunol 1995;15:121-129.

49. Santamaria L.F., Peres S.M.T., Hauser C. et al. Allergen specificity and endothelial transmigration of T-cells in allergic contact dermatitis and atopic dermatitis are associated with cutaneous lymphocyte antigen. Int Arch Allergy Immunol 1995;107:1- 3:359-362.

50. Schroder J.M., Noso N., Sticherling M. et al. Role of eosinophil-chemotactic C-C chemokines in cutaneous inflammation. J Leuc Biol 1996;59:1:1-5.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования