Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   BOAI: наука должна быть открытой Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиФармакокинетическое взаимодействие между фторхинолонами и другими лекарственными средствами: (1)

Научные статьиФармакодинамические и фармакокинетические подходы к оптимизации применения ломефлоксацина: (1)

Научные статьиАнтибактериальная терапия тяжелой пневмонии: (1)

Методом серийных разведений была определена чувствительность 505 штаммов грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов к фторхинолонам II поколения (ципрофлоксацин, пефлоксацин). Из числа изученных были отобраны штаммы Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus с различной степенью чувствительности. Была изучена фармакокинетика препаратов после их однократного введения больным внутрь, полученные значения параметров использовали для вычисления фармакодинамических показателей Cmax/МПК и AUC/МПК, которые могут быть использованы для оценки эффективности препаратов и корректировки режимов дозирования.

Ключевые слова:

ципрофлоксацин, пефлоксацин, фармакокинетика, фармакодинамика.

До последнего времени выбор антимикробных препаратов для лечения инфекций основывался на определении чувствительности выделяемого возбудителя с установлением в лучшем случае ее количественных показателей: минимальной подавляющей и минимальной бактерицидной концентрациями (МПК и МБК). Однако в настоящее время хорошо известно, что эти параметры не могут быть исчерпывающими при разработке индивидуальных схем антибактериальной терапии. Они успешно используются для оценки антимикробной активности препарата, однако не дают информации о динамике элиминации бактерий из очага инфекции, лишь косвенно свидетельствуя о микробной обсемененности (положительная динамика клинических симптомов болезни), они не могут быть использованы и для суждения о скорости гибели возбудителя или прогноза его персистенции в организме больного. Многочисленные исследования свидетельствуют, что антибактериальная терапия, основанная на данных in vitro, интерпретированных в соответствии с уровнями препарата в крови, приводит к ошибкам. Одночастевая модель фармакокинетики не отражает особенностей распределения, выведения препаратов, их взаимодействия с другими лекарствами, влияющими на фармакокинетику и др. Поэтому в настоящее время очевидно, что при назначении антибиотиков необходимо знание не только их антибактериальной активности, но и особенностей их проникновения в ткани и жидкости организма, периода полувыведения и времени полного выведения препарата из крови, поскольку эти параметры дают основание для расчета схем применения, позволяют выработать рекомендации, в результате выполнения которых создаются концентрации препарата, равные по величине МПК для выделенных возбудителей в крови и внесосудистых участках.

Фармакодинамика и ее параметры являются третьей составляющей, которая определяет взаимодействие антибиотика с возбудителями и зависимость эффекта препарата от величины фармакокинетических показателей.

Целью настоящей работы является разработка рекомендаций по оптимизации режимов антибактериальной терапии ципрофлоксацином (ЦП) и пефлоксацином (ПФ) на основе данных фармакокинетики и фармакодинамических показателей препаратов.

Материал и методы

Методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде (мясо-пептонный бульон, рН 7,0) определяли степень чувствительности к ЦП и ПФ клинических штаммов грамотрицательных бактерий и стафилококков, выделенных у стационараных больных. Из числа изученных 505 штаммов были отобраны культуры Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus с различной степенью чувствительности к ЦП и ПФ (чувствительные - S, промежуточные - I и резистентные - R).

Фармакокинетику препаратов изучали после их однократного приема внутрь больными стационара (в рамках изучения биоэквивалентности ЦП и ПФ с препаратами сравнения на 24 испытуемых) в разовой дозе - 500 мг для ЦП и 400 мг - для ПФ. Концентрацию ципрофлоксацина в сыворотке крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Кровь обрабатывали следующим образом: к образцу крови (100 мкл) для депротеинизации по каплям при энергичном перемешивании добавляли ацетонитрил (200 мкл). Смесь центрифугировали. Полученный супернатант (100 мкл) смешивали с водой (200 мкл) и вводили в хроматограф. Использовалась подвижная фаза - смесь 30% метанола с буферным раствором, содержащим 6,6 г/л фосфата аммония однозамещенного и 1,5 г/л тетрабутиламмония бромида (рН 3,2 устанавливали фосфорной кислотой). Количественное определение проводили методом внешнего стандарта. Открываемый минимум - 0,5 мкг/мл, ошибка метода 3-8%.

Содержание пефлоксацина в сыворотке крови определяли методом диффузии в агар, тест-микроорганизм Bacillus subtilis ATCC 6633. Обнаруживаемый минимум антибиотика в крови составил 0,1 мкг/мл, при средней ошибке 5-10%.

На основе данных определения концентрации были рассчитаны фармакокинетические параметры фторхинолонов. Полученные значения максимальных концентраций препаратов в крови (Cmax), площади под фармакокинетической кривой (AUC) и степени чувствительности возбудителей, выраженной в величинах минимальных подавляющих концентраций (МПК) использовали для расчета фармакодинамических показателей Cmax/МПК и AUC/МПК. Для выявления характера взаимодействия антибактериального препарата и микроорганизма in vivo была исследована прогностическая значимость найденных показателей при экспериментальном сепсисе белых мышей зараженных 2-5 LD50 S.aureus S и S.aureus I и E.coli S и E.coli I, т. е. высокой или умеренной чувствительностью к действию ЦП и ПФ.

Результаты и обсуждение

Расчет фармакодинамических параметров, характеризующих взаимосвязь между концентрациями препаратов в организме, показал, что высокие значения соотношений Cmax/МПК, AUC/МПК выявляются только в случае чувствительных возбудителей, для умеренно чувствительных или устойчивых штаммов всех видов они существенно ниже. При стафилококковом сепсисе белых мышей 100% предупреждение гибели животных и полную эрадикацию возбудителя наблюдали только в случае их заражения чувствительными штаммами и использования ЦП или ПФ в дозах, соответствующих суточной дозе препаратов для человека в пересчете на поверхность тела мышей. При увеличении заражающей дозы до 3-5 LD50 - терапевтическая эффективность препаратов снижалась. Не наблюдали полной санации паренхиматозных органов и крови мышей, гибель животных продолжалась до 5-7 дня. При стафилококковой инфекции, вызванной умеренно чувствительным штаммом S.aureus 1310 (I), терапевтический эффект ЦП и ПФ был установлен при минимальной заражающей дозе (2 LD50), высев возбудителя наблюдали до 10-го дня (срок наблюдения), значения ED50 при лечении тем и другим препаратом превышал соответствующие значения ED50 в случае инфекции, обусловленной чувствительным штаммом стафилококка. Аналогичные результаты были получены и при генерализованном колисепсисе белых мышей, вызываемом чувствительными и умеренно чувствительными к фторхинолонам штаммами E.coli S и E.coli I: ЦП и ПФ проявили высокую эффективность при генерализованной инфекции белых мышей, вызванной чувствительным штаммом E.coli, и эффективность была частичной (санация 50% мышей) - при использовании для заражения умеренно чувствительного штамма E.coli I. Фармакодинамические показатели выражались в этих случаях следующими цифрами:соотношения Cmax/МПК и AUC/МПК для E.coli S составили для ципрофлоксацина 41 и 176 соответственно; пефлоксацина - 33,4 и 364; для E.coli I - 5,1 и 21,3 - для ципрофлоксацина и 8,3 и 91 - для пефлоксацина.

При проведении клинических испытаний пефлоксацина в таблетках по 0,2 г (разработка ГНЦА) определена его клиническая эффективность при инфекциях нижних дыхательных путей. Установлена высокая эффективность препарата (излечение больных по клиническим и бактериологическим показателям) при схеме лечения 0,8 г в сутки в течение 7-10 дней.

При расчете значений отношений Cmax/МПК и AUC/МПК для выделенных штаммов были установлены высокие значения этих показателей для ципрофлоксацина в случае чувствительных штаммов E.coli и K.pneumoniae (МПК 0,1 и 0,08 мг/л); для пефлоксацина - в случае штаммов S.aureus, E.coli и K.pneumoniae (0,5; 0,5 и 0,4 мг/л) (табл.). Можно предположить, что положительные результаты лечения возможны только при значениях Cmax/МПК > 10 и AUC/МПК > 100, что согласовывалось с данными применения фторхинолонов в клинике. Так, у больного с обострением хронического бронхита, возбудителем которого оказался S.aureus (МПК пефлоксацина - 0,8 мг/л) фармакодинамические показатели Cmax/МПК и AUC/МПК составляли 3,35 и 17,85 соответственно. По величинам данных показателей можно предположить о неэффективности терапии, что было подтверждено клинически, пефлоксацин был отменен и больной переведен на лечение цефуроксимом.

Таблица. Фармакодинамические показатели ципрофлоксацина и пефлоксацина для клинически значимых возбудителей
Микроорганизм Значения МПK, мг/л Значение показателей
ЦП ПФ ципрофлоксацин пефлоксацин
Cmax/МПК AUC/МПК Cmax/МПК AUC/МПК
Staphylococcus aureus:
S 0,25 0,5 10,72 57,1 13,2 197,2
I 0,5 2 5,36 28,56 3,3 49,3
R 4 4,6 0,67 3,57 1,43 21,4
Echerichia coli:
S 0,1 0,5 26,8 142,2 13,2 197,2
I 0,8 2 3,35 17,85 3,3 49,3
R 3,8 6,2 0,7 3,75 1,06 15,9
Klebsiella pneumoniae:
S 0,08 0,4 33,5 178,5 16,5 246,5
I 0,4 2 6,7 35,7 3,3 49,3
R 4 4 0,67 3,57 1,65 24,6
Pseudomonas aeruginosa:
S 0,5 1,6 5,36 28,56 2,87 61,6
I 2 3,2 1,34 7,14 1,44 30,8
R 6,2 5 0,43 2,3 0,92 19,7
Примечание: S - чувствительные; I - промежуточные; R - резистентные.

Таким образом, фармакодинамические показатели могут быть использованы для прогноза эффективности препаратов и корректировки режимов дозирования.

Вывод

Фармакодинамические показатели ципрофлоксацина и пефлоксацина, рассчитанные по данным фармакокинетики in vivo и определения чувствительности выделенных штаммов возбудителей, могут быть использованы для прогноза эффективности препаратов и оценки адекватности применяемых схем антибактериальной терапии.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2000-N7, стр. 14-16.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования