Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   BOAI: наука должна быть открытой Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиДифторхинолон ломефлоксацин (Максаквин): место среди фторхинолонов, возможности и перспективы: tabtwo

Научные статьиДифторхинолон ломефлоксацин (Максаквин): место среди фторхинолонов, возможности и перспективы: Дифторхинолон ломефлоксацин (Максаквин ): место среди фторхинолонов, возможности и перспективы

В многофакторных экспериментах на белых мышах, инфицированных тонкодисперсным аэрозолем вирулентного штамма европейской разновидности возбудителя туляремии, изучены особенности защитного действия ципрофлоксацина и ломефлоксацина и определены оптимальные схемы применения этих химиопрепаратов. По показателям защитной эффективности ципрофлоксацин и ломефлоксацин обеспечивали высокий процент выживаемости опытных животных. Оптимальный курс был не менее 7 сут. Интервал между инфицированием и началом введения фторхинолонов в диапазоне от 0 до 48 ч не оказывал статистически достоверного влияния на химиотерапевтическую эффективность обоих препаратов.

Ключевые слова:

экспериментальная туляремийная инфекция, защитное действие фторхинолонов, ципрофлоксацин, ломефлоксацин.

Среди современных антибактериальных препаратов одно из ведущих мест занимают фторхинолоны [1-3]. К сожалению, сведения об их терапевтической эффективности при туляремийной инфекции в литературе отсутствуют. Задача настоящего исследования состояла в изучении защитных свойств двух фторхинолонов - ципрофлоксацина и ломефлоксацина при экспериментальной туляремии белых мышей при ингаляционном способе заражения.

Материал и методы

Туляремийную инфекцию моделировали на беспородных белых мышах массой 18-22 г в условиях аэрозольной динамической установки. Для инфицирования животных использовали тонкодисперсный аэрозоль с масс-медианным диаметром частиц 2,6 мкм, приготовленный из суспензии выращенного на желточной среде вирулентного штамма 130, являющегося европейской разновидностью возбудителя туляремии. Гибель животных учитывали в течение трех недель. Величину аэрозольной дозы, вызывающей гибель 50% экспериментальных животных (АЛД50), определяли методом пробит-анализа. Для белых мышей 1 АЛД50 составила 52 микробные клетки. В экспериментах были использованы коммерческие препараты ципрофлоксацина (фирмы "Miles") и ломефлоксацина (фирмы "Searle"). Минимальные подавляющие концентрации (МПК) ципрофлоксацина и ломефлоксацина в отношении тест-штамма туляремийных бактерий составляли 0,06 и 0,25 мкг/мл соответственно.

Для изучения химиотерапевтической эффективности ципрофлоксацина и ломефлоксацина были проведены четырехфакторные эксперименты, спланированные по квази-Д-оптимальным планам второго порядка. В экспериментах было изучено влияние на защитный эффект антибактериальных препаратов таких факторов, как величина инфицирующей дозы возбудителя (фактор Х1 - АЛД50), суточная доза антимикробного препарата (фактор Х2 - в мг/мышь), длительность интервала между заражением и началом превентивного лечения (фактор Х3 - в часах) и продолжительность курса химиотерапии (фактор Х4 - в сутках). Диапазоны варьирования указанных факторов представлены в таблице.

Таблица. Диапазоны варьирования основных факторов при изучении защитных свойств фторхинолонов на модели ингаляционной туляремии белых мышей
Испытуемые факторы Единицы измерения Величина фактора
-1 0 +1
Инфицирующая доза возбудителя (Х1) АЛД50 3 10 100
Суточная доза (Х2):
ципрофлоксацина мг/мышь 0,5 2,5 4,5
ломефлоксацина мг/мышь 0,25 1,25 2,5
Интервал между заражением и началом лечения (Х3) часы 0 24 48
Длительность курса химиотерапии (Х4) сутки 3 5 7
Примечание. Величина фактора: -1 - минимальная, 0 - промежуточная, +1 - максимальная.

Испытуемые препараты вводили per os в объеме 0,5 мл при помощи шприца с иглой-оливой один раз в сутки. Наблюдение за животными осуществляли в течение 30 сут, учитывали выживаемость животных в каждой группе, состоящей из 10 мышей.

Полученные материалы обрабатывали на ЭВМ НР-200 и по результатам строили адекватные математические модели защитного действия ципрофлоксацина и ломефлоксацина при экспериментальной туляремийной инфекции, вызванной аэрозольным заражением белых мышей. Для демонстративности эффективность защиты выражали графически линиями равного уровня выживаемости экспериментальных животных.

Результаты и обсуждение

После исключения статистически незначимых коэффициентов математические модели, количественно описывающие зависимость защитного эффекта изученных фторхинолонов при ингаляционной туляремии от комплекса действующих факторов, представляли собой следующие полиномы:

Yципрофлоксацина = 14,2 - 27,6Х1 + 21,2Х2 + 5,0Х3 - 6,9Х4 + 13,1Х1Х2 + 10,5Х1Х3 + 9,3Х2Х3 + 29,5Х12 + 15,5Х42 (1);

Yломефлоксацина = 76,62 - 24,0Х1 + 5,0Х2 + 16,0Х3*26,06Х12 - 21,06Х22 (2),

где Y - выживаемость экспериментальных животных при применении соответствующего препарата, %; Х1 - кодированные значения фактора величины инфицирующей дозы, АЛД50; Х2 - кодированные значения фактора величины суточной дозы препарата, мг/мышь; Х3 - кодированные значения фактора величины интервала между заражением и началом лечения, ч; Х4 - кодированные значения фактора длительности курса химиотерапии, сут.

Защитное действие испытанных химиопрепаратов наглядно демонстрируют линии равного уровня выживаемости мышей, инфицированных различными дозами микробного аэрозоля (рис. 1-4).

Рис. 1. Линии равного уровня выживаемости (в %) белых мышей при варьировании значений суточной дозы ципрофлоксацина и длительности курса его применения. Профилактику начинали непосредственно после инфицирования в дозе 3 АЛД50 (а), 10 АЛД50 (б) и 100 АЛД50 (в) микробного аэрозоля. ЧД - эквивалент терапевтической дозы для человека (1,0 г в сутки). Рис. 2. Линии равного уровня выживаемости (в %) белых мышей при варьировании значений суточной дозы ципрофлоксацина и длительности курса его применения. Лечение начинали через 48 ч после инфицирования в дозе 3 АЛД50 (а), 10 АЛД50 (б) и 100 АЛД50 (в) микробного аэрозоля. ЧД - эквивалент терапевтической дозы для человека (1,0 г в сутки).
Рис. 3. Линии равного уровня выживаемости (в %) белых мышей при варьировании значений суточной дозы ломефлоксацина и длительности курса его применения. Профилактику начинали непосредственно после инфицирования в дозе 3 АЛД50 (а), 10 АЛД50 (б) и 100 АЛД50 (в) микробного аэрозоля. ЧД - эквивалент терапевтической дозы для человека (0,4 г в сутки). Рис. 4. Линии равного уровня выживаемости (в %) белых мышей при варьировании значений суточной дозы ломефлоксацина и длительности курса его применения. Лечение начинали через 48 ч после заражения в дозе 3 АЛД50 (а), 10 АЛД50 (б) и 100 АЛД50 (в) микробного аэрозоля. ЧД - эквивалент терапевтической дозы для человека (0,4 г в сутки).
На рис. 1 приведены линии равного уровня выживаемости (в %) экспериментальных животных при варьировании суточной дозы (Х2) ципрофлоксацина и длительности курса его применения (Х4). Химиопрофилактику начинали непосредственно после заражения животных туляремийными бактериями в дозе 3 АЛД50 (а), 10 АЛД50 (б) и 100 АЛД50 (в) микробного аэрозоля. Из рис. 1 следует, что при минимальной инфицирующей дозе возбудителя (3 АЛД50) все схемы профилактического (непосредственно после заражения) применения ципрофлоксацина в течение 3-7 сут обеспечивали защиту не менее 70% мышей. При увеличении инфицирующей дозы возбудителя (10 и 100 АЛД50) профилактический эффект ципрофлоксацина снижался и при суточной дозе препарата, эквивалентной терапевтической дозе для человека, составлял 50 и 30% соответственно.

Зависимость выживаемости экспериментальных животных от суточной дозы препарата и длительности курса его введения весьма наглядно проявляется при высоких инфицирующих дозах (см. рис. 1, б и в). При суточной дозе ципрофлоксацина 4,5 мг/мышь показатели защитного действия препарата при инфицировании 10 и 100 АЛД50 составляли соответственно 100 и 70% животных. Наибольшую эффективность ципрофлоксацина (защита от 80 до 100% животных) наблюдали при максимальной величине суточной дозы (4,5 мг/мышь), длительности курса его применения 7 сут и начале превентивного лечения непосредственно после заражения.

Лечебное применение ципрофлоксацина через 48 ч после ингаляционного заражения животных (рис. 2) также было эффективным. Оно обеспечивало при суточной дозе препарата 2,5 мг/мышь выживаемость 70, 50 и 30% животных при инфицировании их соответственно 3, 10 и 100 АЛД50 соответственно. При увеличении суточной дозы ципрофлоксацина до 4,5 мг/мышь защита от 3, 10 и 100 АЛД50 микробного аэрозоля составляла 90, 70 и 50% животных соответственно. Удлинение интервала от момента инфицирования и начала курса химиотерапии до 48 ч не снижало эффективности лечебного средства.

На рис. 3 и 4 приведены линии равного уровня выживаемости (в %) лабораторных животных при варьировании суточной дозы (Х2) ломефлоксацина и длительности курса его применения (Х4).

Профилактическое применение начинали непосредственно после заражения или через 2 сут после инфицирования животных (лечебное применение) в дозах 3 АЛД50 (а), 10 АЛД50 (б) и 100 АЛД50 (в) микробного аэрозоля.

Из рис. 3 следует, что при минимальной и средней инфицирующих дозах микробного аэрозоля (3 и 10 АЛД50) все схемы применения ломефлоксацина обеспечивали защиту 70-100% инфицированных животных. Показательна зависимость выживаемости животных от продолжительности курса химиотерапии и величины инфицирующей дозы возбудителя. Высокую эффективность (защита от 80 до 100%) при 3 и 10 АЛД50 микробного аэрозоля отмечали при суточной дозе ломефлоксацина, адекватной для человека, при длительности его применения не менее 5 сут и независимо от срока начала химиотерапии после инфицирования. Увеличение суточной дозы препарата до максимально переносимой человеком обеспечивало получение высокого эффекта в более короткие циклы превентивного лечения (не менее 3 сут). Такими же высокими (защита от 70 до 100% животных, инфицированных 3 и 10 АЛД50 возбудителя) были показатели защитного действия ломефлоксацина и при его лечебном применении, т.е. через 48 ч после заражения (см. рис. 4). Следовательно, более позднее начало химиотерапии не снижало эффективности лечебного средства.

Наряду с этим следует указать на умеренную (защита от 30 до 50% экспериментальных животных) эффективность этого препарата как при профилактическом, так и при лечебном его применении у мышей, инфицированных высокими (100 АЛД50) дозами микробного аэрозоля. В этих условиях удлинение курса химиотерапии до 7 сут и более и увеличение суточной дозы ломефлоксацина до максимально переносимой не обеспечивали существенного повышения его защитного действия.

Заключение

Проведенные многофакторные эксперименты свидетельствуют о том, что фторхинолоны ципрофлоксацин и ломефлоксацин обладают высокой химиотерапевтической эффективностью в отношении ингаляционной формы экспериментальной туляремии. Достоинством этих препаратов представляется выраженный защитный эффект не только при лечебном, но и при профилактическом применении.

Сопоставительная оценка показателей защитного действия изученных химиопрепаратов свидетельствуют о том, что оба фторхинолона обеспечивают практически равный эффект и могут быть рекомендованы для испытания в клинических условиях при этиотропном лечении туляремии. Выявленная особенность химиопрофилактики легочной туляремии, характеризующаяся отсутствием влияния на ее эффективность интервала между заражением и началом лечения не позднее 48 ч, может быть использована в тактике проведения мероприятий по экстренной профилактике туляремии в природных очагах этой инфекции. Длительность курсов химиопрофилактики и химиотерапии туляремии изученными фторхинолонами должна составлять не менее 7 сут.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2000-N6, стр. 17-20.

ЛИТЕРАТУРА

1. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М 1995; 208.

2. Яковлев В.П. Ципрофлоксацин - высокоэффективный препарат из группы фторхинолонов. Антибиотики и химиотер 1997; 6: 4-14.

3. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Дифторхинолон ломефлоксацин - антимикробный препарат широкого спектра действия. Там же 1998; 2: 30-39.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования