Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
Как клинически значимые препараты аминогликозиды получили известность после описания Ваксманом с сотрудниками наиболее важного до сих пор представителя этой группы - стрептомицина. Штамм Streptomyces griseus, сохранявшийся Ваксманом в коллекции актиномицетов в течение десятилетий, был востребован им как продуцент возможно представляющего терапевтическую ценность вещества в годы второй мировой войны. Данные, подтвердившие это предположение, были опубликованы в 1944 г. Широкий спектр действия, высокая эффективность при лечении многих форм туберкулеза сразу же поставили стрептомицин в своего рода равное пенициллину положение и обеспечили ему свою сферу применения.

Дальнейший поиск природных аминогликозидных антибиотических структур привел к открытию нескольких антибиотиков, пригодных для местного применения, и нескольких, применяемых системно - канамицин А, гентамициновый комплекс, сизомицин. Известны также некоторые полусинтетические аминогликозиды, среди которых наибольшее значение приобрел амикацин.

Однако период создания аминогликозидов, имеющих практическое значение, как бы прервался в 70-х годах. Так, если обратиться к небольшой, предназначенной в основном для врачей монографии, выпущенной в 1977 г. [1], то все отмеченные выше препараты уже упоминаются в ней.

Тем не менее поиск новых эффективных аминогликозидных препаратов среди природных и особенно полусинтетических структур продолжается, причем на фоне все углубляющихся знаний о молекулярных механизмах резистентности к аминогликозидам, внедренным в практику в 40-70-х годах. Ниже кратко рассматриваются некоторые из направлений исследований в этой области.

Проникновение аминогликозидов как гидрофильных, высокополярных молекул через насыщенную липидными, липополисахаридными и липопротеиновыми структурами оболочку бактериальной клетки более сложный процесс, чем для большинства других, используемых в клинике антибиотиков. Что касается внешней мембраны грамотрицательных бактерий с ее заполненными водой пориновыми каналами, предназначенными для диффундирования гидрофильных метаболитов, то такой путь для аминогликозидов кажется сомнительным (хотя и не исключается) ввиду больших размеров их молекулы [2]. В то же время подтверждено, что при контакте с внешней мембраной наблюдается явление самопромотирования проникновения аминогликозидов. Комплексообразование с магнием ведет к извлечению его ионов, находящихся на наружной поверхности и координирующих взаиморасположение липополисахаридов. Молекулярная организация внешней мембраны нарушается, что облегчает проникновение аминогликозидов в периплазматическое пространство.

Дальнейший путь аминогликозидов к их внутриклеточной мишени (рибосоме) связан с проникновением через цитоплазматическую мембрану и энергозависим в случае как грамотрицательных, так и грамположительных бактерий (энергозависимая фаза I). На эту фазу влияет ряд факторов, из которых особое внимание привлекал анаэробиоз. Аминогликозиды не эффективны в отношении облигатных анаэробов, а также факультативных анаэробов при отсутствии кислорода в среде. Энергозависимая фаза II связана с реагированием аминогликозидов с 30S субъединицей бактериальных рибосом. Препятствием для формирования инициационного комплекса при белковом синтезе это не является: 30S субъединица с фиксированным антибиотиком, информационной РНК и формил-метионин-т-РНК реагирует также с 50S субъединицей, но в последовательности аминокислотных остатков синтезируемой белковой цепи обнаруживаются ошибки вследствие нарушения процесса проверки правильности считывания (proofreading). Это ведет к преждевременной терминации синтеза белковой цепи. Такого рода аберрантные или "летальные" белки, внедряясь в цитоплазматическую мембрану, приводят к нарушению и ее молекулярной организации. С этим связана бактерицидность аминогликозидов, отличающая их от других антибиотиков - ингибиторов белкового синтеза. Следует, однако, отметить, что не все аминогликозиды, являясь ингибиторами белкового синтеза, бактерицидны. Этому посвящен ряд структурно-функциональных исследований (например [3]).

Аминогликозидные структуры в принципе могут являться субстратами систем активного выброса ксенобиотиков, локализованных в цитоплазматической мембране. Однако в отличие от тетрациклинов и фторхинолонов значение такого механизма резистентности в клинике недостаточно ясно [4, 5].

Предполагается, что в случае Mycobacterium tuberculosis активный выброс обеспечивает определенную, не слишком высокую, устойчивость к стрептомицину, что позволяет популяции выиграть время для мутаций, ведущих уже к высокой степени устойчивости (на уровне рибосом) и выживанию патогена.

Довольно давно было обнаружено слабое проникновение аминогликозидов через мембранные структуры грамотрицательных неферментирующих бактерий. В целом же молекулярные механизмы резистентности на мембранном уровне мало изучены.

Основное значение в явлении приобретенной резистентности в клинике имеют ферменты, инактивирующие аминогликозиды. Они делятся, как известно, на аминогликозид-фосфотрансферазы, нуклеотидилтрансферазы и ацетилтрансферазы. Каждая из этих групп ферментов имеет внутреннюю рубрикацию - по месту расположения функциональной группы, замещение которой катализирует конкретный фермент. Дальнейшая дифференциация ведется по субстратному спектру. Обычно первый по времени идентификации изофермент обозначается римской цифрой I, второй - II и т.д. Донорами переносимых на аминогликозиды радикалов являются АТФ ($\gamma$-фосфатный остаток в случае фосфотрансфераз) и адениловая кислота (в случае нуклеотидилтрансфераз) и ацетил-коэнзим А. Гены, кодирующие эти ферменты, имеют, как правило, плазмидную природу, могут распространяться также с помощью конъюгативных транспозонов. Все это имеет принципиальное значение в отношении эпидемиологии резистентности к аминогликозидным антибиотикам. Многочисленность инактивирующих ферментов, воздействующих на разные функциональные группы (амино- и гидроксильные), может приводить к множественной аминогликозидорезистентности бактериальных патогенов. Поскольку фосфорилирующие и ацетилирующие аминогликозиды ферменты обнаружены у актиномицетов, в том числе у их продуцентов, получило распространение представление о роде Streptomyces как первоисточнике генов, кодирующих соответствующие ферменты. Предполагается, что они включены в системы защиты от собственного антибиотика и (или) в его биосинтез. Существуют, однако, и другие предположения об их происхождении [2].

Итоги и перспективы целенаправленной модификации аминогликозидных структур

Задача изменения пути проникновения аминогликозидов в бактериальную клетку, что, в частности, сделало бы их эффективными при анаэробных условиях, ставилась еще в 70-х годах. Эта цель конкретизировалась как создание на основе гидрофильной молекулы антибиотика препарата в форме prodrug с липофильными свойствами и способностью быть субстратом для внутриклеточных ферментов, отщепляющих липофильный фрагмент и восстанавливающих активную форму антибиотика. Цель, таким образом, была ясна, но практических успехов в ее достижении до настоящего времени нет, несмотря на растущий опыт создания prodrugs в других группах антимикробных агентов.

Практических результатов удалось достичь при целенаправленной химической трансформации аминогликозидных структур, имеющей целью лишение их свойств субстрата для инактивирующих ферментов при сохранении антибиотической активности. Однако успехи здесь носят паллиативный характер (за исключением результата работы, приведшей к созданию амикацина). Причиной этого является многочисленность функциональных групп, являющихся "точками приложения" инактивирующих ферментов. Так, на 11 функциональных групп канамицина В действуют 8 ферментов, причем на две из них - по два фермента (с разным механизмом действия). Описан и бифункциональный фермент, действующий на 2"-гидроксильную группу и 6'-аминогруппу в разных фрагментах антибиотической молекулы. В связи с этим структура с избирательно удаленной функциональной группой остается чувствительной к ферментам, действующим на другие группы, и новое вещество является в практическом отношении паллиативом, т.е. активно лишь против части резистентных штаммов. Поскольку, однако, распространенность разных инактивирующих ферментов не одинакова - например, в ряде географических регионов доминирует аминогликозид 3'-фосфотрансфераза, такие полусинтетические антибиотики, как 3'-дезоксиканамицин А (идентичен природному тобрамицину) и 3', 4'-дидезоксиканамицин В (дибекацин), оказались ценными для клиники.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования