Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Посмотрите новые поступления ... Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Биохимия | Популярные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Нейропептиды - универсальные регуляторы. Почему?

(Эссе в постулатах, пояснениях, иллюстрациях)
О.А.Гомазков
Опубликовано в журнале "Природа", N 4, 1999 г.
Содержание

Шестой постулат: рецептор - специализированная мембранная структура, где информационный сигнал превращается в физиологический акт.

Одно из важнейших условий реализации правила "Где?" - рецептор. Эта маленькая белковая единица, вмонтированная в мембрану клетки, - входные ворота, через которые информационный сигнал превращается в физиологический акт. Структуру рецептора - состав, последовательность и пространственное расположение аминокислот - можно достаточно точно определить с помощью современной генной технологии, так называемой гибридизационной нейрохимии.

Биохимическая цепочка биогенеза нейропептида завершается его взаимодействием со "своим" рецептором на основе химического закона "узнавания". С этого момента процесс обретает новое качество - он превращается в результат. Обнаружение специфических для определенного нейропептида рецепторов в какой- либо клетке, ткани, органе означает его причастность к регуляции исследуемого процесса. Рецепторы обнаружены почти для всех физиологически значимых пептидов. Более того, для многих из них установлены подтипы рецепторов, специфичных для различных клеток и для определенных химических вариаций пептида. Типична, например, ситуация, когда фрагмент большой молекулы пептида, образовавшегося в результате ее ферментативного расщепления, становится антагонистом "своего же" рецептора.

Знаменательна история открытия опиоидных (морфиноподобных) нейропептидов. В 1972 г. шотландские фармакологи Г.Костерлиц и Дж.Хьюз обнаружили в нервной ткани рецепторы, лигандные (т.е. предпочтительно связывающиеся) для морфина - вещества, которое не синтезируется в клетках животных. Но это открытие означало: если есть воспринимающая субстанция - рецептор, в организме должен быть и его "контрагент" - вещество, специфически связывающееся с этим рецептором. Так были открыты энкефалины и эндорфины - первые эндогенные опиоидоподобные нейропептиды.

Обнаружение специфичных рецепторов означает возможность фармакологического воздействия на физиологическую функцию с помощью веществ, имитирующих структуру пептида, которые будут действовать как антагонисты рецепторов или агонисты-усилители физиологического эффекта. Способ управления физиологической функцией, а значит возможность воздействия на патологические процессы с помощью таких препаратов представляет огромный интерес для современной фарминдустрии, где исследовательские, медицинские и финансовые интересы связаны короткой "упряжкой".

Седьмой постулат: болезнь как нарушение соразмерности в биогенезе и рецепции нейропептидов.

Пептиды - одна из важнейших систем регуляции гомеостаза. Этот термин, введенный в 30-х годах американским физиологом У.Кенноном, означает жизненно важное равновесие всех систем организма. По мере усложнения наших представлений о нормальной, а тем более патологической, физиологии это понятие уточнили как гомеокинез, т.е. подвижное равновесие, баланс постоянно меняющихся процессов.

Организм соткан из миллионов "гомеокинезиков". Эта огромная живая галактика определяет функциональный статус всех органов и клеток, которые связуются регуляторными пептидами. Как мировая экономическая и финансовая системы - множество фирм, производств, заводов, банков, бирж, рынков, магазинов... А между ними - "конвертируемая валюта" - нейропептиды.

Все клетки организма постоянно синтезируют и поддерживают определенный, функционально необходимый, уровень регуляторных пептидов. Но когда случаются отклонения от "стационарности", их биосинтез (в организме в целом или в отдельных его "локусах") либо усиливается, либо ослабевает. Такие колебания возникают постоянно, если речь идет об адаптивных реакциях (привыкании к новым условиям), выполнении работы (физических или эмоциональных действиях), состоянии предболезни - когда организм "включает" повышенную защиту от нарушения функционального баланса.

Классический случай поддержания равновесия - регуляция артериального давления крови. Есть группы пептидов, между которыми существует постоянная конкуренция - повысить/понизить давление. Для того чтобы бежать, подниматься в гору, париться в сауне, выступать на сцене, наконец, думать - необходимо функционально достаточное увеличение артериального давления. Но как только работа закончилась, вступают в действие регуляторы, обеспечивающие "успокоение" сердца и нормальное давление в сосудах. Вазоактивные пептиды постоянно взаимодействуют, чтобы "разрешить" повысить давление до такого-то уровня (не более, иначе сосудистая система пойдет "вразнос"; общеизвестный и горький пример - инсульт) и чтобы после окончания физиологически необходимой работы нормализовать работу сердца и сосудов. Такова общая схема. Существует целый раздел кардиологии, изучающий роль пептидов при гипертонической болезни и инфаркте миокарда. И получено множество доказательств "вины" определенных пептидов, когда они из факторов "добра" превращаются в факторы "зла".

В течение последних лет исследователи многих лабораторий мира изучали соотношение ангиотензиновых и кининовых пептидов как антиподных регуляторов артериального давления. Если ангиотензины, способные сужать сосуды, повышают давление (прогипертензивное действие), то кинины, наоборот, расширяя просвет сосудистой стенки, давление понижают. Ключевой фактор взаимодействия этих пептидов - ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), одновременно участвующий в превращении ангиотензинов в активную форму и инактивирующий кинины. Огромный интерес к АПФ со стороны медиков понятен, поскольку препараты, тормозящие его активность, используются как наиболее эффективные и распространенные лекарства для лечения гипертонической болезни.

Рис.4. "Бинарная" активность ангиотензин-превращающего фермента. Лекарственные препараты - ингибиторы активности АПФ - снижают уровень ангиотензина II и увеличивают содержание кининов в кровотоке и в стенке сосудов. Антагонисты кининовых и ангиотензиновых рецепторов (НОЕ-140 и др.; сармезин и саралазин) тормозят физиологические эффекты пептидов. Комбинация этих препаратов составляет стратегию лекарственной терапии гипертонической болезни.

В 1977 г. группа американского биохимика Д.Кашмена расшифровала структуру активного центра молекулы АПФ и синтезировала соединения, эффективно блокирующие его активность. Одно из них - каптоприл - открыло путь для создания десятков кардиоактивных препаратов на "прильной" основе - эналаприла, рамиприла, цилазаприла, фозиноприла, тритаце и др. Такие лекарства стали обыденными в нынешней тактике лечения гипертонической болезни. Однако эти важные препараты - совсем не единственные средства в лечении кардиопатологий. И различные варианты артериальной гипертензии, и ишемическая болезнь сердца, и ее пост- инфарктные нарушения - все они требуют поливалентной терапии с использованием упомянутых антагонистов рецепторов ангиотензинов, а также блокаторов кальциевых каналов и др.

К развитию кардиогенных патологий, равно как и других системных заболеваний, причастны не один-два ключевых пептида, а их целостная сеть. Пептиды выполняют функцию "гармонизаторов", регуляторов гомеокинетического баланса многих функциональных систем. С этой точки зрения болезнь возникает, когда в системе пептидов-регуляторов нарушается их функциональное соотношение. Не "этого много" и "того мало", а расстроена соразмерность. Поэтому когда мы говорим, что функция пептидов упорядочена во времени (работы клеток, органов и организма в целом), то применительно к понятию "болезнь" можно применить гамлетовский образ - "распалась связь времен".

И еще о принципе "Где?". Какова роль пептидов мозга в заболеваниях, связанных с центральной нервной системой? Мы начали разговор с аналогии "мозг- компьютер-пептиды". Действительно, мозг - это Верховный Главнокомандующий. Основная информация, поступающая к нему как извне, так и от внутренних органов, оценивается и перерабатывается в "эмпиреях" высшей нервной деятельности. И понятно, что почти все функционально значимые нейропептиды были в конце концов обнаружены и в структурах мозга. Там они синтезируются, там действуют, соединяясь с соответствующими рецепторами, оттуда транспортируются в другие зоны мозга или в общий кровоток. Однако "центральное правление" сочетается с "региональным суверенитетом" периферических систем тех же групп регуляторных пептидов, синтезируемых в тканях сердца, почек, легких, других органов.

Говоря о заболеваниях мозга, следует заметить, что в последние годы снова появилась информация о пептидах, особо причастных к какой-либо центральной патологии. В этом перечне - аллергический энцефалитогенный пептид, $\beta$-белок болезни Альцгеймера, нейротрофический пептид поврежденного мозга и др. Все они выделены из мозга, который охвачен соответствующей патологией, и имитируют таковую при перенесении экспериментальным животным. Для каждого из них установлена точная химическая структура, выявлены специфические рецепторы; но речь не идет о каких-то особых субстанциях. Эти пептиды, как правило, "осколки" миэлина, основного белка мозга, необходимого для его нормальной работы. Их присутствие служит иллюстрацией, как при определенных заболеваниях, вероятно вследствие инверсии нормального биосинтеза пептидов, они становятся фактором "зла", провоцирующим развитие болезни в новой и еще более пагубной форме. Однако их выявление помогает найти конкретные с точки зрения нейрохимии причины патологии и, значит, подойти к возможности ее предупреждения и лечения.

Заключение

В заключение снова хочется обратиться к перу нейрогистолога, нобелевского лауреата С.Рамон-и-Кахаля, мыслившего образно и точно: "...сад неврологии представляет исследователю захватывающий, ни с чем не сравнимый спектакль. В нем мои эстетические чувства находили полное удовлетворение. Как энтомолог, преследующий ярко окрашенных бабочек, я охотился в красочном саду серого вещества мозга за клетками с их тонкими элегантными формами, таинственными бабочками души, биение которых, быть может, когда-то - кто знает? - прояснит тайну духовной жизни".

Общение с логично выстроенным миром живого тела, в котором царствуют законы молекулярной регуляции, приносит не только удовлетворение их насыщенностью и стройностью, но и эстетическую радость познания и пользы. И чтобы видение великого нейролога не показалось излишне романтичным, можно завершить этот очерк грустно-оптимистической фразой писателя Поля Элдестона: "Я не видел еще такой проблемы, какой бы сложной она ни была, которая при верном взгляде на нее не становилась бы еще более сложной".

Назад


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования