Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   BOAI: наука должна быть открытой Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиОстрая ревматическая лихорадка и А-стрептококковый тонзиллит: современное состояние проблемы, вопросы антибиотикотерапии: tabfour

Научные статьиАзитромицин (сумамед) основные свойства и особенности применения в терапии внебольничной пневмонии: Заключение

Научные статьиАзитромицин (сумамед) основные свойства и особенности применения в терапии внебольничной пневмонии: Азитромицин (сумамед) - основные свойства и особенности применения в терапии внебольничной пневмонии

Сравнительная оценка фармакокинетики различных лекарственных форм бензатин бензилпенициллина

Белов Б.С., Черняк А.В., Сидоренко С.В., Макарова Р.А.

Институт ревматологии РАМН, Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

В начало...


В ходе открытого рандомизированного сравнительного исследования оценивали фармакокинетический профиль трех лекарственных форм бензатин бензилпенициллина (экстенциллин 2,4 млн ЕД и 1,2 млн ЕД, "Рон-Пуленк Рорер", Франция; бициллин-5 1,5 млн ЕД, "Синтез" Курган, Россия). В работу были включены 33 человека (23 женщины и 10 мужчин в возрасте 16-60 лет), в том числе 25 больных с подтвержденным ревматизмом без призаков недостаточности кровообращения, 4 - хроническим тонзиллитом и 4 здоровых добровольца. Концентрацию бензилпенициллина определяли микробиологическим методом в пробах крови, взятых через 1, 3, 24 часа, 7, 14 и 21 день после внутримышечной инъекции одного из препаратов. Введение экстенциллина в дозе 2,4 млн ЕД (12 чел) обеспечивало концентрацию бензилпенициллина, необходимую для ингибиции $\beta$-гемолитического стрептококка группы А (>25 нг/мл) в течение 3-недельного срока в 83,3% случаев. При инъекции экстенциллина 1,2 млн ЕД (10 чел) или бициллина-5 1,5 млн ЕД (11 чел) указанная концентрация бензилпенициллина определялась на 21-день в 30 и 0% случаев соответственно. Таким образом, применение бензатин бензилпенициллина в дозе 1,2 млн ЕД в форме экстенциллина или бициллина-5 не обеспечивает адекватной противострептококковой концентрации бензилпенициллина на отдаленных сроках и, следовательно, не приемлемо для проведения полноценной профилактики ревматизма у взрослого контингента больных.

Ключевые слова:

бензатин бензилпенициллин, экстенциллин, бициллин-5, фармакокинетика, профилактика ревматизма.

Несмотря на достигнутые успехи в борьбе с ревматизмом, проблема данного заболевания по-прежнему сохраняет свою актуальность. Так, по данным официальной статистики Министерства здравоохранения Российской Федерации, в 1998 г. заболеваемость острой ревматической лихорадкой (ОРЛ) составила 0,043 . Также на достаточно высоком уровне сохранялась и распространенность ревматических пороков сердца (РПС) - 2,45 . Эти цифры свидетельствуют о том, что остаются значительными контингенты населения России, нуждающиеся как в первичной профилактике ОРЛ, так и во вторичной профилактике рецидивов ревмокардита с использованием бензилпенициллина пролонгированного действия (бензатин бензилпенициллина). Применение данного препарата в форме бициллина-5 позволило существенно (в 4-17 раз) снизить частоту повторных ревматических атак и, следовательно, повысить продолжительность жизни больных РПС. В то же время рядом авторов указывалось на недостаточную эффективность бициллинопрофилактики у 13-37% больных [1-4]. В качестве одной из возможных причин данного явления фигурировала низкая концентрация антибиотика, обнаруживаемая в сыворотке крови пациентов в отдаленные сроки после внутримышечного введения общепринятых профилактических доз [3, 4]. Учитывая вышеизложенное и принимая во внимание появление на российском рынке зарубежных бензатин бензилпенициллинов, представлялось несомненно важным проведение сравнительных клинических и фармакокинетических исследований указанных препаратов и отечественного бициллина-5 с целью определения их пригодности для профилактики рецидивов ревматизма. Цель настоящей работы - оценка фармакокинетики трех лекарственных форм бензатин бензилпенициллина: экстенциллина (порошок для инъекций 2,4 млн ЕД и 1,2 млн ЕД, "Рон-Пуленк Рорер", Франция), бициллина-5 (порошок для инъекций 1,5 млн ЕД, АО "Синтез", Курган, Россия) в ходе открытого рандомизированного сравнительного испытания.

Материал и методы

В исследование включены 33 человека (23 женщины и 10 мужчин в возрасте от 16 до 60 лет), в том числе 25 больных с достоверным ревматизмом без признаков недостаточности кровообращения, 4 - с хроническим тонзиллитом и 4 здоровых добровольца. У всех включенных в испытание лиц перед началом работы было получено информированное согласие. Критериями исключения служили: а) применение антибиотиков в процессе исследования и в течение 1,5 месяцев до его начала; б) прием препаратов, влияющих на гемодинамику (сердечные гликозиды, диуретики, периферические вазодилататоры); в) непереносимость беталактамных антибиотиков, подтвержденная документально в сомнительных случаях; г) почечная и/или печеночная недостаточность; г) беременность и кормление грудью.

В соответствии с целью работы методом рандомизации были сформированы 3 группы обследуемых лиц. Первая группа (12 человек) получала экстенциллин в дозе 2,4 млн ЕД (Э-2,4), вторая (10 человек) - экстенциллин в дозе 1,2 млн ЕД (Э-1,2), третья (11 человек) - бициллин-5 в дозе 1,5 млн ЕД (Б-1,5). Все препараты вводились глубоко внутримышечно однократно.

Концентрацию бензилпенициллина в сыворотке крови определяли микробиологическим методом диффузии в агар, в соответствии с рекомендациями Госфармакопеи [5], в пробах крови, взятых через 1, 3, 24 часа, а также на 7-, 14- и 21-й день после инъекции. Минимальная определяемая (пороговая) концентрация пенициллина составляла 0,012 мкг/мл. В соответствии с международными стандартами за минимальную подавляющую концентрацию (МПК90) пенициллина по отношению к $\beta$-гемолитическому стрептококку группы А приняли величину, равную 0,025 мкг/мл [6, 7].

Статистическую обработку результатов проводили с использованием общепринятых методов и t-критерия Стьюдента. В тех случаях, когда антибиотик в крови больных не обнаруживался (т.е. был ниже пороговой концентрации), для расчета средних величин принимали допущение: концентрацию считали равной 0,011 мкг/мл.

Результаты и обсуждение

Динамика концентраций свободного пенициллина в сыворотке крови обследованных отражена в таблице и на рис. 1. Как видно из представленных данных, выявлены достоверные различия в значениях максимальной концентрации пенициллина для сравниваемых препаратов. Средняя величина данного параметра для Б-1,5 в 4,75 раза превышала таковую для Э-2,4 (р<0,0001) и в 3,81 раза - для Э-1,2. Однако к концу первых суток концентрация пенициллина после введения Б-1,5 снижалась значительно быстрее, чем после Э-2,4 и Э-1,2 (в 5,17, 2,12 и 1,9 раза соответственно). В период от 5 до 7-го дня наблюдалось выравнивание концентраций пенициллина в сыворотке крови после введения всех препаратов.

Концентрации бензилпенициллина в сыворотке крови после однократного введения препаратов бензатин бензилпенициллина
N больного в серии Kонцентрация бензилпенициллина, мкг/мл, через
1 ч 3 ч 24 ч 168 ч 336 ч 504 ч
Э-2,4 Э-1,2 Б-1,5 Э-2,4 Э-1,2 Б-1,5 Э-2,4 Э-1,2 Б-1,5 Э-2,4 Э-1,2 Б-1,5 Э-2,4 Э-1,2 Б-1,5 Э-2,4 Э-1,2 Б-1,5
1. 0,25 0,19 3,1 0,17 0,12 3,2 0,17 0,12 0,7 0,15 0,023 0,09 0,045 <0,012 <0,012 0,028 <0,012 <0,012
2. 0,18 0,4 0,7 0,14 0,24 0,52 0,1 0,22 0,07 0,08 0,012 <0,012 0,08 <0,012 <0,012 0,03 <0,012 <0,012
3. 0,8 0,2 3,1 0,13 0,14 1,9 0,09 0,08 0,77 0,06 <0,012 0,12 0,05 <0,012 <0,012 0,04 <0,012 <0,012
4. 0,17 0,28 1,54 0,15 0,24 1,1 0,13 0,21 0,21 0,13 0,073 0,13 0,09 <0,012 <0,012 0,09 <0,012 <0,012
5. 0,28 0,36 1,7 0,26 0,36 1,03 0,23 0,036 0,23 0,21 0,031 0,1 0,14 <0,012 <0,012 0,09 <0,012 <0,012
6. 0,13 0,52 1,64 0,08 0,36 1,1 0,07 0,36 0,42 0,07 0,012 <0,012 0,04 <0,012 <0,012 0,04 <0,012 <0,012
7. 0,17 0,13 1,43 0,17 0,09 0,7 0,13 0,07 0,3 0,05 0,05 0,042 0,03 0,03 0,014 0,025 0,025 <0,012
8. 0,3 1,3 1,5 0,22 0,79 0,66 0,12 0,78 0,22 0,12 0,3 <0,012 0,04 0,11 <0,012 0,029 0,1 <0,012
9. 0,27 0,4 1,27 0,23 0,22 0,85 0,22 0,17 0,21 0,14 0,06 0,016 0,11 0,037 <0,012 0,09 <0,012 <0,012
10. 0,55 0,83 1,72 0,81 0,78 0,81 0,28 0,38 0,31 0,08 0,12 0,2 0,05 0,009 0,037 0,04 0,05 <0,012
11. 0,63   2,05 0,71   1 0,29   0,38 0,15   0,2 0,05   0,04 <0,012   <0,012
12. 0,61     1,46     0,31     0,12     0,037   <0,012     <0,012
n 12 10 11 12 10 11 12 10 11 12 10 11 12 10 11 12 10 11
M 0,362 0,471 1,795 0,378 0,334 1,17 0,178 0,243 0,347 0,113 0,069 0,085 0,0635 0,033 0,016 0,044 0,025 0,011
m 0,1 0,11 0,22 0,12 0,08 0,23 0,024 0,07 0,06 0,014 0,028 0,022 0,01 0,012 0,003 0,009 0,009 7ћ10-11
$\delta$ 0,224 0,35 0,726 0,413 0,254 0,765 0,084 0,222 0,214 0,047 0,088 0,073 0,034 0,037 0,011 0,03 0,029 2ћ10-10
Примечание. Э-2,4, Э-1,2 и Б-1,5 - соответственно: экстенциллин в дозе 2,4 млн ЕД, 1,2 млн ЕД и бициллин-5 - в дозе 1,5 млн ЕД.

Рис. 1. Средние фармакокинетические профили экстенциллина и бициллина-5.

В последующем отмечалось выраженное снижение концентрации пенициллина после введения Б-1,5 и Э-1,2 по сравнению с Э-2,4. Так, на 14-е сутки исследования пенициллин в значимых концентрациях определяли у всех больных первой группы, у 4 (40%) больных второй и 3 (27%) больных третьей группы. На 21-й день пенициллин присутствовал в крови в значимых концентрациях у 10 (83,3%) больных первой грyппы и у 3 (30%) - второй, в то время как во всех пробах крови больных третьей группы антибиотик в крови не определялся.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования