Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Посмотрите новые поступления ... Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиМеханизмы резистентности к макролидам у их продуцентов и эубактерий: MLS-резистентность

Научные статьиМеханизмы резистентности к макролидам у их продуцентов и эубактерий: (1)

Кетолиды - производные эритромицина с активностью против макролидорезистентных бактерий

Сазыкин Ю.О., Иванов В.П., Салова Т.В.

(Москва)

В начало...


Макролидные антибиотики в течение нескольких десятилетий были представлены в клинике почти исключительно эритромицином (эритромицин А) и олеандомицином. Положение значительно изменилось в 80-90-х годах, когда резко возросло внимание к макролидам, связанное со значительными успехами в области химической трансформации молекулы эритромицина.

Ряд производных этого прототипа макролидной структуры с 14-членным макроциклическим кольцом, в частности кларитромицин и рокситромицин, 15-членный макролид с эндогенным азотом в кольце (отнесенный поэтому к азалидам) - азитромицин вошли в число наиболее часто применяемых в клинике препаратов при респираторных и многих других видах инфекций. Их конкуренция с эритромицином объясняется большей стабильностью в кислой среде, лучшим проникновением в животные клетки и ткани, отличиями в клеточной фармакокинетике. В случае же азитромицина продемонстрирована способность макроциклического лактона проникать через внешнюю мембрану у некоторых грамотрицательных бактерий.

Практическая ценность указанных производных стимулировала интерес к новым модификациям молекулы эритромицина. Число полученных и проходящих в настоящее время биологические испытания производных эритромицина довольно велико. Большой интерес среди них вызывают новые производные, получившие обобщенное название кетолидов. Для их структуры характерно отсутствие L-кладинозы, т.е. одного из двух сахаров, имеющихся в молекуле эритромицина, и наличие вместо нее при С3 кетогруппы [1, 2]. Об интересе к кетолидам свидетельствует изменение названия последней из традиционно проводимых международных конференций, посвященных макролидам, азалидам и стрептограминам (ICMAS). В 1998 г. она получила название ICMASK из-за добавления к ним кетолидов. Это произошло прежде всего благодаря двум кетолидам - НMR 3004 и НMR 3647 (HMR - "Hoechst Marion Roussel").

Особенностью НMR 3004 является хинолиновая боковая группировка, связанная через пропильную цепь с 3-кето-6-метокси-скелетом эритромицина А в С1112 положении.

Кетолид HMR 3647 имеет карбаматную группу, связанную с имидазолом и пиридиниевым ядром (при С1112). При близком к макролидам антимикробном спектре действия, МПК обоих кетолидов в отношении большинства испытанных видов грамположительных микроорганизмов оказалась значительно ниже МПК эритромицина. Особое внимание привлекло то обстоятельство, что HMR 3004 и НMR 3647 высокоактивны против эритромицинорезистентных штаммов кокковых микроорганизмов с так называемой MLS резистентностью (к макролидам, линкозамидам и стрептограминам), которая широко распространена. Это отличает указанные кетолиды, например, от рокситромицина и азитромицина, которые, в случае MLS резистентности, теряют активность подобно эритромицину.

Поскольку MLS резистентность реализуется на уровне мишени, общей для всех трех групп антибиотиков, внимание было привлечено к механизму действия кетолидов. Установлено, что их мишенью является 50S рибосомная субъединица, и они, как и эритромицин, являются ингибиторами белкового синтеза, нарушая, по-видимому, функции пептидилтрансферазного центра.

Хотя причины подавления кетолидами роста эритромицинорезистентных кокков только начали изучаться, данные, полученные с обоими изучаемыми кетолидами, уже позволяют сделать определенные выводы. Подобно эритромицину А препараты защищали от химической модификации остатки аденина в позициях - А2058 и А2059 в домене V у 23S рибосомной РНК. Иными словами, места связывания обоих антибиотиков в этом домене совпадали с местом связывания эритромицина. Однако, в отличие от последнего, кетолиды защищали еще одно место в 23S рибосомной РНК, а именно - А752 в домене II. Таким образом, в районе А752 взаимодействие с 23S рибосомной РНК происходило только в случае кетолидов. В результате два вместо одного места связывания кетолидов с бактериальной рибосомой объясняют их более высокую, чем у эритромицина, активность и способность сохранять ее при MLS резистентности, когда места А2058 и А2059 становятся недоступными для эритромицина [3].

В опытах in vitro и in vivo кетолиды проявили достоверно более высокую активность, чем эритромицин, против большинства наиболее распространенных респираторных патогенов (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и др.). Кетолиды (на примере HMR 3647) активны против многих видов легионелл. Показана их эффективность при локализации L.pneumophila в альвеолярных макрофагах [1]. Кетолид HMR 3004 снижал воспалительные явления в легочной ткани, вызванные убитыми прогреванием клетками Streptococcus pneumoniae у мышей; подавлял индуцированное пневмококком освобождение интерлейкина-6, интерлейкина 1$\beta$, а также NO в альвеолярную жидкость. Интерференции с фагоцитозом отмечено не было. Таким образом, в добавление к антибактериальной активности антибиотик оптимизировал противовоспалительный ответ тканей на бактериальные клетки [4].

Препарат HMR 3647 проявил очень высокую активность против эритромициночувствительных и высокую - против эритромицинорезистентных штаммов, принадлежащих к различным видам Enterococcus [5]. Род Enterococcus в последние годы усиленно изучается как "нозокомиальный" патоген, лечение же вызываемых им инфекций, как правило, не просто, ввиду природной резистентности ко многим антибиотикам, а также приобретенной резистентности к ряду антибиотиков и, в частности, что вызывает особую тревогу - к гликопептидам (ванкомицину и др.). При испытании действия HMR 3647 на 100 эритромициночувствительных и более чем 100 резистентных штаммах (МПК около 512 мкг/мл) МПК кетолида колебались от < 0,007 до 0,06 и от 0,03 до 8 мкг/мл соответственно [5]. Другие макромидные антибиотики - кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, а также спирамицин в случае резистентных к эритромицину штаммов энтерококка были также неэффективны. Не активны были и пристинамицины I и II. Сходные результаты наблюдались и в другой лаборатории - при изучении нескольких сотен изолятов Enterococcus faecalis: МПК HMR 3647 колебалась в пределах от 0,06 до 4 мкг/мл, при этом препарат был более активен, чем эритромицин и указанные выше его полусинтетические производные.

Активность HMR 3004 и HMR 3647 в отношении Neisseria gonorrhoeae и Neisseria meningitidis была в 4-10 раз выше, чем у эритромицина.

Оба изучавшихся кетолида были эффективны при диссеминированной инфекции у мышей, вызванной Mycobacterium avium.

Эффективность HMR 3647 в отношении Bacteroides fragilis (in vitro) была выше, чем у клиндамицина, метронидазола, цефотетана (МПК соответственно 1, 2, 4 и 4-8 мкг/мл). Хотя в другой работе, представленной в сборнике тезисов той же конференции (ICMASK, 1998 г.), МПК препарата 3647 в отношении штаммов B.fragilis варьировали в пределах 8 - $\leq$64 мкг/мл.

Надо отметить, что работа по синтезу и изучению биологической активности кетолидов ведется в разных направлениях. Внимание привлекает полученный и изучаемый в лабораториях фирмы "Abbott" трициклический кетолид ТЕ-802 (А-161948), содержащий диазепамное кольцо. Производные этого трициклического макролида включают ароматические группы, гетероатомы в цепи диазепамного кольца, арилкарбаматы и др. При этом также демонстрируется эффективность против не только макролидочувствительных, но и макролидорезистентных штаммов S.aureus и S.pneumoniae in vitro и in vivo [6].

Помимо кетолидов высокой антибактериальной активностью отличаются близкие к ним ангидролиды. У ангидролидов также отсутствует L-кладиноза, но нет и кетогруппы при С3. Между С2 и С3 образуется двойная связь. Перспективными их представителями оказались аналоги 3-дезкладинозил-2,3-ангидро-11-гидразо-6-0-метил-эритромицин А-карбамата [7].

Таким образом, длительное время представлявшийся обязательным для активности эритромицина А остаток L-кладинозы, оказался несущественным. Этот факт может оказаться важным в практическом плане применительно к другому механизму резистентности к макролидам, описанному значительно позже MLS резистентности, а именно - к механизму ферментативной инактивации этих антибиотиков. Она может происходить за счет фосфорилирования гидроксильных групп их сахаров (по аналогии с тем, что обнаружено у аминогликозидов). В данном случае отсутствие одного из двух сахаров в молекуле эритромицина уменьшает число возможных мишеней для макролид-фосфотрансфераз.

В заключение следует указать, что в результате исследований 80-90-х годов структура эритромицина представляется столь же потенциально неисчерпаемой для модификаций, как структура пенициллина. Более того, производные эритромицина изучаются в настоящее время в самых неожиданных областях - при лечении ранних стадий атеросклероза и астмы (ввиду хламидийной этиологии), в области онкологии (вследствие влияния на рост опухолей, связанного с подавлением образования некоторых интерлейкинов). Привлекает внимание получение на основе эритромицина биологически активных веществ со свойствами гормона мотилина (как стимулятора перистальтики кишечника) и др.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2000-N2, стр. 3-4.

ЛИТЕРАТУРА

1. Edelstein P.H., Edelstein A.C. In vitro activity of the ketolide HMR 3647 (RU 6647) for Legionella spp. Its pharmacokinetics in guinea pigs and use of the drug to treat guinea pigs with Legionella pneumophila pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1: 90-95.

2. Malathum K., Coque T.M., Singh K.V. et al. In vitro activities of two ketolides, HMR 3647 and HMR 3004 against gram-positive bacteria. Ibid; 4: 930-936.

3. Collette P., Douthwaite S., Mankin A., Mauvas P. Similarities and differences in ketolide and macrolide interaction within two distant domains of 23S ribosomal RNA. 4th Intern Conf Macrolides, Azalides, Streptogramins and Ketolides: Abstr. 1998; 21-23 January, 1.23.

4. Duong M., Simard M., Bergson Y. et al. Immunomodulating effects of HMR 3004 on pulmonary inflammation caused by heat-killed Streptococcus pneumoniae in mice. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 12: 3309-3312.

5. Forres C., Zarazaga M., Tenerio C. et al. In vitro activity of the new ketolide HMR 3647 in comparison with those of macrolides and pristinamycins against Enterococcus spp. Ibid; 3279-3281.

6. Alder J.D., Ewing P.J., Nulius A.N. et al. Efficacy and potency of new tricycle ketolide antibacterial agents. 4th Intern Conf Macrolides, Azalides, Streptogramins and Ketolides: Abstr 1998; 21-23 January, 1.27.

7. Ewing P.J., Alder J., Nilius A. et al. Efficacy and potency of anhydrolides, a new class of macrolide antibacterial agents. Ibid; 1.28.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования