Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте

З.А. Суслина, Т.Н. Федорова, М.Ю. Максимова, Т.В. Рясина, С.Л. Стволинский, Е.В. Храпова, А.А. Болдырев

НИИ неврологии РАМН, Москва

В начало...


(Окончание)

Нами было изучено влияние эмоксипина на состояние ПОЛ при разных патогенетических механизмах развития инсульта. При атеротромботическом инсульте, который протекал наиболее тяжело, эмоксипин не оказывал существенного влияния на параметры ПОЛ. При кардиоэмболическом и лакунарном подтипах инсульта на фоне лечения эмоксипином отмечено повышение уровня эндогенных антиоксидантов и снижение способности липидов к окислению (рис. 2).

Таким образом, влияние эмоксипина на показатели ПОЛ зависело от степени неврологического дефицита и патогенетического механизма развития инсульта. Препарат оказался эффективным у больных с кардиоэмболическим и лакунарным инсультом средней степени тяжести. В связи с этим представляется целесообразным продолжение исследований для подбора оптимальных доз препарата и продолжительности курса лечения в зависимости от клинической характеристики больных.

Рис. 2. Динамика баланса про- и антиоксидантов на фоне лечения эмоксипином в зависимости от механизма развития ишемического инсульта.

Необходим также дальнейший поиск новых фармакологических средств, способных корректировать уровень свободнорадикальных метаболитов в веществе мозга при гипоксических и ишемических состояниях. С этой точки зрения одним из наиболее перспективных препаратов с выраженными антиоксидантными свойствами и высокой гидрофильностью является карнозин [25].

Дипептид карнозин ($\beta$-аланин-L-гистидин) представляет собой эндогенное соединение, обладающее широким спектром физиологической активности [1]. Многочисленные исследования биологической роли карнозина показали его выраженное рН-буферное действие, антиоксидантную активность, а также стабилизирующее влияние на биомакромолекулы [2, 15, 27]. Выраженный антиоксидантный эффект карнозина сочетается с низкой токсичностью и высокой способностью проникновения в ткани [5, 26]. В результате метаболизма карнозина в клетках и тканях образуются продукты, имеющие важное биологическое значение:$\beta$-аланин, стимулирующий образование коллагена, и гистидин, участвующий в биосинтезе белков и нейромедиаторов [30]. В основе фармакологического эффекта карнозина лежит, по-видимому, сочетание антиоксидантной и иммуномодулирующей активности [35].

В последние годы карнозин вызывает большой интерес как потенциальное медикаментозное средство [2, 15, 22, 27]. Получена первая отечественная лекарственная форма карнозина - <Севитин>, рекомендованный Фармакологическим комитетом РФ в качестве противовоспалительного средства.

В НИИ неврологии РАМН действие карнозина изучали на разных экспериментальных моделях нарушения кровоснабжения мозга [3]. Оценка противогипоксического действия препарата на моделях экспериментальной гипобарической гипоксии и экспериментальной ишемии мозга крыс, при которых одним из основных патогенетических факторов является активация процессов ПОЛ, показала его эффективность. Крысы, получавшие карнозин однократно (внутрибрюшинно в дозе 250 мг/кг за 30 мин до <подъема на высоту 11 500 м над уровнем моря>), дольше сохраняли в условиях острой гипоксии жизнеспособность и быстрее реабилитировались после переноса в условия с нормальным давлением кислорода. Так, если контрольные животные теряли способность поддерживать активную позу и ритмическое дыхание через 44 3,6 и 106 10,1 с соответственно, то для животных, предварительно получивших карнозин, эти параметры составили 85 13 и 200 2,3 с. После устранения повреждающего фактора восстановление физиологической активности в опытной группе животных по сравнению с животными, не получавшими карнозин, происходило в 1,5 раза быстрее - за 255 16 и 381 73 с соответственно [27].

Таким образом, введение карнозина крысам на стадии, предшествующей созданию гипобарической гипоксии, повышало их устойчивость и способствовало как выживанию, так и более полному восстановлению физиологических функций при возвращении к нормальному дыханию. Эта работа послужила экспериментальным обоснованием возможности применения карнозина в качестве лекарственного средства при НМК.

Исследование на крысах-самцах линии Вистар влияния карнозина на течение экспериментальной ишемии мозга, вызванной окклюзией общих сонных артерий путем наложения лигатуры на левую общую и правую внутреннюю сонные артерии на 24 ч, продемонстрировало защитное действие этого дипептида, которое оценивали по тяжести клинических проявлений - смертности, выраженности общемозговой и локальной неврологической симптоматики с определением Stroke-Index по C. McGrow [29] в модификации одного из авторов статьи [13].

Анализ показал (табл. 2), что в группе животных, которым за 20 мин до ишемизации мозга был введен внутрибрюшинно карнозин в дозе 200 мг/кг, достоверно снижалась смертность в течение суток после окклюзии сонных артерий по сравнению с контролем (25 и 66% соответственно).

Таблица 2. Эффективность карнозина при экспериментальной ишемии мозга
Тяжесть неврологической симптоматики (баллы Stroke-Index) Животные, получавшие карнозин (12) Животные контрольной группы (12) р
Отсутствие неврологических изменений 17 (2) 0  
Легкая степень (1 балл) 50 (6) 8 (1)  
Всего 67 (8) 8 (1) <0,01
Средняя степень (до 5 баллов) 17 (2) 42 (5)  
Тяжелая степень (более 5 баллов) 17 (2) 50 (6)  
Всего 34 (4) 92 (11) <0,01
Летальность (через 24 ч) 25 (3) 66 (8) <0,05
Средний показатель тяжести, баллы 2,1 0,3 6,7 0,7 <0,01
Примечание. Приведен процент от количества животных в группе, в скобках - абсолютное число животных.

Отмечалось также двукратное уменьшение числа случаев тяжелой неврологической симптоматики и существенное увеличение (в 6 раз) числа случаев с легким течением экспериментальной ишемии мозга. У 67% животных, получавших карнозин, общее состояние после НМК можно было оценить как легкое. В контрольной группе, где вместо карнозина вводили физиологический раствор, у 90% животных наблюдалось тяжелое и среднетяжелое течение экспериментальной ишемии мозга. Положительное действие карнозина проявлялось также в достоверном уменьшении показателя тяжести локальной и общемозговой симптоматики (Stroke-Index). Средний балл, характеризующий тяжесть неврологических нарушений, у животных основной группы был в 3 раза ниже среднего балла в контрольной группе (соответственно 2,1 0,3 и 6,7 0,7 балла).

Таким образом, карнозин оказался эффективным при коррекции острых ишемических НМК: снижал смертность животных, уменьшал тяжесть локальной и общемозговой неврологической симптоматики. Защита карнозином от окислительного повреждения биологических структур была выявлена также на липопротеинах, выделенных из донорской крови in vitro на модели Fe2+-индуцированной хемилюминесценции. В этих опытах карнозин достоверно повышал уровень антиоксидантной защиты и одновременно ингибировал образование продуктов ПОЛ пропорционально повышению его концентрации [3].

Вышеперечисленные свойства карнозина, а также его выраженная антиоксидантная активность позволяют предположить, что он будет эффективным средством профилактики и лечения ишемических НМК. Возможно, что применение карнозина в сочетании с эмоксипином будет способствовать более полноценному лечению данного контингента больных. Этот вопрос является предметом наших дальнейших исследований.


Журнал неврологии и психиатрии N 10-2000, стр.34-38

Литература

1. Болдырев А.А. Биохимия 1992; 57: 1302-1310.

2. Болдырев А.А., Стволинский С.Л., Рясина Т.В., Коршунова Т.С., Суслина З.А. Бюл экспер биол 1994; 11: 7: 2: 200.

3. Болдырев А.А. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине. М: Изд-во МГУ 1998.

4. Ганнушкина И.В., Шафранова В.П., Федорова Т.Н. и др. Пат физиол 1986; 3: 36-38.

5. Гуляева Н.В. Биохимия 1992; 57: 1398-1403.

6. Гуськова Т.А. Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола (экспериментальное и клиническое изучение). 1992; 44-45.

7. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М: Изд-во Ин-та биомедицинской химии РАМН 1995.

8. Ларский Э.Г., Полянский Н.Б., Коршунова Т.С., Рясина Т.В. Процессы биоэнергетики и структурно-функциональные свойства биологических мембран в норме и в условиях патологии. Саратов 1987; 37-40.

9. Ларский Э.Г., Шведова А.А., Рясина Т.В., Коршунова Т.С., Лебеде-ва Н.В., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М., Гуськова Т.А., Глушков Р.Г. Ноотропное средство: А. с. N 173454 СССР от 22.01.92 с при-оритетом от 22.08.86. Бюл изобрет 1992; 7.

10. Ларский Э.Г., Шведова А.А., Рясина Т.В. и др. Способ лечения нарушений мозгового кровообращения: А. с. N 1734755 СССР от 22.01.92 с приоритетом от 22.08.86. Бюл изобрет 1992; 8.

11. Лебедева Н.В., Храпова Е.В., Федорова Т.Н. Журн невропатол и психиат 1991; 91: 7: 79-82. 12. Рейхерт Л.И., Клушин Д.Ф., Крылов В.И. Журн невропатол и пси-хиат 1987; 87: 1: 23-26.

13. Рясина Т.В., Коршунова Т.С., Кошелев В.Б. Всесоюзная конфе-ренция <Фармакологическая коррекция гипоксических состоя-ний>, 1-я: Материалы. М 1988; 114-115.

14. Северин С.Е. Биохимия 1992; 57: 1285-1295.

15. Стволинский С.Л., Котлобай А.А., Болдырев А.А. Экспер и клин фармакол 1995; 58: 2: 66-74.

16. Суслина З.А., Федорова Т.Н., Кистенев Б.А., Храпова Е.В., Макси-мова М.Ю. Журн неврол и психиат 1999; 7: 99: 33-37.

17. Федорова Т.Н., Коршунова Т.С., Ларский Э.Г. Лаб дело 1983; 3: 25-27.

18. Федорова Т.Н., Реброва О.Ю., Ларский Э.Г. Лаб дело 1991; 3: 37-39.

19. Федорова Т.Н., Храпова Е.В. Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола (экспериментальное и клиническое изучение). 1992; 61-65.

20. Федорова Т.Н. Перекисное окисление липидов при ишемии мозга и возможности его фармакологической коррекции: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. М 1995.

21. Федулов А.С., Олешкович Ф.В. Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола (экспериментальное и клиническое изучение). 1992; 78-80.

22. Формазюк В.Е., Сергиенко В.И. Биохимия 1995; 57: 1404-1416.

23. Эниня Г.И., Егере Д.А., Тимофеева Т.Н., Смелтере Э.С. Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола (экспериментальное и клиническое изучение). 1992; 84-86.

24. Bigge Ch.F., Boxer P.A. Ann Rep Med Chem 1994; 29: 13-22.

25. Boldyrev A., Dupin A., Pindel E. et al. Comp Biochem Physiol 1988; 89B: 245-250.

26. Boldyrev A.A. Int J Biochem 1990; 22: 129-132.

27. Boldyrev A.A., Stvolinsky S.L., Tyulina O.V., Koshelev V.B., Hori N., Carpenter D.O. Cell Mol Neurobiol 1997; 17: 259-271.

28. Kunio Y. Biochem Med 1976; 15: 2: 21-26.

29. McGrow C. Arch Neurol 1977; 34: 334-336.

30. Nagai K., Suda T., Kawasaki K., Matsuura S. Surgery 1986; 100: 815- 821.

31. Peruche B., Krieglstein J. Progr Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiat 1992; 17: 21-70.

32. Scheinberg P. Stroke 1994; 25: 1290-1294.

33. Schmidley J.W. Curr Concepts Cerebrovasc Dis and Stroke 1990; 25: 7-12.

34. Stroke-89. Report of the WHO Task Force on Stroke and Other Cerebrovascular Disorders 1989; 20: 1407-1431.

35. Tchasovnikova L., Formaziuk V., Sergienko V. et al. Biochem Int 1990; 20: 1097-1103.

36. Traystman R.J., Kirsh J.R., Kochler R.C. J Appl Physiol 1990; 71: 1185-1195.

37. White B.C. Grossman L.I., Krause G.S. Neurology 1993; 43: 1656- 1665.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования