Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Клинико-иммунологическое исследование дифтерийной полиневропатии

И.А. Логина, Н.А. Осна, И.А. Кравале, Н.Э. Вильгерт, А.М. Соснев, Ю.Э. Берзиныш

Кафедра неврологии и нейрохирургии и Институт иммунологии Латвийской медицинской академии, Рига

В начало...


Эпидемия дифтерийной инфекции, возникшая в Восточной Европе в конце 80-х - начале 90-х годов [15, 19- 21], дала возможность неврологам этих стран накопить собственный опыт ведения дифтерийной полиневропатии (ДП) - одного из частых осложнений данной инфекции.

Уже в описаниях дифтерийной инфекции начала века [29] показана частота дифтерийного паралича - 20-27%. В последующих источниках [4, 25, 26] приводятся показатели от 8, 11, 15, 22,5 до 66% случаев в зависимости от тяжести дифтерийной интоксикации. Практически во всех описаниях клинических проявлений этой формы отмечается ранний паралич мягкого неба и аккомодации и последующий генерализованный полиневрит, развивающийся в течение 3 мес, с вовлечением мышц глотки, голосовых связок, конечностей, диафрагмы, а также чувствительных волокон.

Раскрытие патогенеза ДП с начала века [31, 32] сводится к заключению о токсическом поражении миелиновых волокон, вызываемом токсином коринебактерии, что подтверждалось рядом аутопсий, результатами исследования биоптатов и экспериментальными данными [5, 11, 18, 30]. Демиелинизация является патофизиологической основой ДП, однако о ее механизмах высказываются разные мнения. Есть данные [5] о токсической миелинопатии с вторичной аксональной дегенерацией в наиболее тяжелых случаях без признаков воспалительного процесса и вовлечения иммунокомпетентных клеток. Согласно другому мнению, поздние неврологические осложнения дифтерии связаны с развитием аутоиммунного процесса в организме [2, 4, 8].

Клиническое течение ДП в условиях эпидемии на современном этапе с возможностями применения ранней антибактериальной терапии и введения антитоксина описано как в западной [13, 14, 24, 28, 30], так и в русскоязычной [3-6, 9, 11] литературе. Однако клинические описания нередко малочисленны, отсутствует анализ влияния сроков введения антитоксина на прогноз ДП, в современных источниках недостаточен анализ значения сдвигов иммунологических показателей периферической крови при ДП. Целью нашего исследования явились изучение клинического течения и проявлений ДП, анализ влияния сроков введения антитоксина на ее тяжесть, а также оценка некоторых показателей иммунного статуса при этом заболевании.

Материалом для работы послужили результаты клинического наблюдения и иммунологического обследования 54 больных ДП (27 мужчин и 27 женщин) в возрасте от 19 до 72 лет, находившихся на лечении в неврологических отделениях клинической больницы им. П. Страдыня Риги с 1993 по 1997 г. Большинство больных (61%) были в возрасте 41- 50 лет, 83% являлись городскими жителями, что отражает общие тенденции эпидемии данной инфекции в современных условиях. Диагноз ДП устанавливали согласно критериям ВОЗ [10, 16]. Токсические штаммы дифтерийной бактерии были верифицированы бактериологически в мазках у 42 больных. У 7 пациентов клинический диагноз был подтвержден нарастанием серологических титров антител в крови. В остальных 5 случаях возможный диагноз основывался на клинических данных и материалах двух аутопсий. Неврологическое обследование проводили при поступлении больных, еженедельно во время госпитализации и при выписке, 44 больных были обследованы после выписки спустя 6- 18 мес от начала заболевания.

Было установлено, что 33 (61%) больных ДП перенесли тяжелую токсическую дифтерию в остром периоде инфекции с признаками системной токсичности и отеком шеи. Как и ряд других исследователей, мы обнаружили, что для развития ДП типична двухфазность - раннее и позднее проявление симптомов, нередко наблюдалась и динамика симптомов (см. таблицу).

Течение дифтерийной полиневропатии у 54 больных
Проявления заболевания Kоличество больных Сроки от начала дифтерии, дни
абс. % средний пределы
Первичные:
бульбарный синдром 52 96,3 13,8 2-50
дистальная полиневропатия конечностей 49 90,7 36,6 12-63
любые 54 100 16,2 2-50
Динамика проявлений:
первое ослабление бульбарного синдрома 45 83,3 36,1 3-98
вторичное усиление бульбарного синдрома 22 40,7 38,6 17-54
вторичное усиление полиневропатии конечностей 4 7,4 76,0 52-96
Максимальная степень тяжести ДП 54 100 51,4 15-83
Начало улучшения ДП 54 100 73,4 20-115

У абсолютного большинства (52) больных первыми симптомами ДП были бульбарные нарушения, которые у 3/4 больных присутствовали уже в первые 2 нед, хотя развивались и в более поздние сроки - даже до 50-го дня от начала дифтерии. У 14 больных после практически исчезнувшего бульбарного синдрома развились симптомы дистальной полиневропатии конечностей. У 15 (28%) больных симптомы полиневропатии конечностей развились в период улучшения бульбарных функций. У 2 больных дистальная полиневропатия развилась в отсутствие бульбарных проявлений. Анализ течения ДП выявил вторичное ухудшение состояния у 67% больных. Такие двухфазные флюктуации течения ДП подтверждают предположение [11], что на ранних стадиях дифтерийный токсин поражает бульбарные нервы, в последующем при системной дисперсии токсина происходит поражение нервов конечностей и повторно появляются симптомы бульбарной патологии. В то же время другие авторы [4, 6] связывают это с развитием аутоиммунных процессов. У 5 (9%) больных ДП манифестировала только проявлением однофазного бульбарного паралича, что также подтверждает сказанное выше.

Самым типичным неврологическим проявлением ДП в наших наблюдениях, как и во всех классических описаниях [4, 9, 11, 12, 17, 22, 25], был бульбарный паралич - у 96% обследованных больных, в связи с чем у 33% применялось назогастральное зондирование. У 16 (30%) больных были нарушения функций дыхательных мышц, 11 из них находились на искусственном дыхании в среднем 26 дней (от 3 до 64 дней). Дыхательная недостаточность в 1/3 случаев отмечена и Л.М. Поповой и соавт. [7]. Симптомы поражения нервов конечностей выявлены у 49 (91%) больных. Характерным признаком являлся дистальный парез конечностей - у 48 (82%) больных, однако только 25 (46%) требовалась помощь при ходьбе (тяжелый паралич), 46 (85%) больных отмечали сенсорные нарушения в конечностях в виде парестезий и потери чувствительности, в том числе глубокой, что являлось основной причиной нарушения походки в большей степени, чем парез. Расстройства функции органов малого таза и мочеиспускания зафиксированы у 17 (31%) больных ДП. Боли в конечностях, парез мимической мускулатуры, глазодвигательных мышц были более редкими симптомами ДП. У 3 обследованных верифицировано поражение зрительного нерва (снижение остроты зрения, побледнение диска, изменения зрительных вызванных потенциалов по типу демиелинизации), что не является общепризнанным признаком ДП, хотя описание подобных наблюдений имеется [29]. У 21 (39%) больного имелись кардиоваскулярные нарушения, однако мы не смогли четко дифференцировать признаки автономной или вегетативной полиневропатии и ДП. У 19 (35%) больных регистрировались колебания артериального давления и аритмии. В целом у 35 (65%) больных с ДП имелись клинические и электрокардиографические признаки миокардита, у 20 (37%) диагностирована сопутствующая пневмония, у 10 (19%) - нефрит, у 3 (6%) развилась тромбоэмболия легких.

При общей оценке состояния больных с ДП у 24 (44%) установлена тяжелая степень неврологических нарушений (отсутствие способности самостоятельно двигаться, глотать, искусственная вентиляция легких), у 20 (37%) - легкая степень. У всех больных с тяжелой ДП имелось поражение других органов и систем, что существенно влияло на исход ДП. Умерли 8 (15%) человек - 7 в период госпитализации, 1 больной после выписки на 90-й день болезни. В среднем смерть наступила на 70-й (29-93-й) день болезни. Двое больных умерли внезапно уже в периоде улучшения неврологического состояния после незначительной физической нагрузки. У обоих на аутопсии выявлено грубое поражение n. vagus. Причиной смерти в 4 случаях признаны нарушения сердечной деятельности, в 3 - тяжелые септические осложнения с поражением внутренних органов, в 1 случае - эмболия легочной артерии.

Анализ результатов электрофизиологических исследований (полиграф <Неуропак-2>, Япония), проведенных у 38 больных, свидетельствует о преимущественно демиелинизирующем характере ДП, что подтверждает данные других авторов [1, 23]. Латентный период М- и С-ответов срединного, локтевого и большеберцового нервов был удлинен у всех больных с ДП на всех стадиях заболевания, но максимальные величины латентного периода М-ответа выявлены в стадии стабилизации: в среднем по срединному нерву 6,5 1,4 мс (норма 4,4 0,4 мс), большеберцовому 8,6 1,6 мс (норма 5,8 0,4 мс), локтевому 4,0 0,4 мс (норма 3,4 0,4 мс). Скорость проведения импульса по двигательным волокнам нервов была значительно снижена с минимумом в стадии стабилизации заболевания: по срединному нерву 45,7 3,9 м/с, по локтевому 45,6 2,8 м/с, по большеберцовому 36,4 0,9 м/с (норма 45 4 мс), по малоберцовому 35,6 4,1 м/с (норма 40 4 м/с). В период выздоровления наблюдалось укорочение латентных периодов М- и С-ответов, ускорение проводимости по двигательным волокнам нервов, однако средние величины оставались за пределами нормы. Наблюдалось также уменьшение дисперсии показателей. Изменения электрофизиологических показателей прослеживались в течение многих месяцев до 1,5 лет от начала стадии нарастания выраженности неврологических симптомов.

Анализ зависимости тяжести ДП от периода введения антитоксической сыворотки проведен у 50 больных. Из них 17 (34%) больным дифтерийный антитоксин не вводили, так как они обратились к врачу позднее 1 нед от начала болезни; среди этих больных у 9 диагноз дифтерийной инфекции был поставлен неврологами после манифестации полиневропатии. 5 (10%) больным антитоксин был введен в течение 2 дней от начала дифтерии, 28 (56%) - на 3-6-й день. Из 5 больных, получивших антитоксин в первые 2 дня болезни выжили все, но у 2 человек развилась ДП тяжелой степени. Среди больных, которым сыворотку ввели позже 3-го дня, и тех, кому ее не вводили, частота случаев летального исхода (18% в обеих группах) и тяжелого поражения была практически одинаковой (24 и 25% соответственно).

Наши наблюдения подтверждают, что раннее введение антитоксической сыворотки предотвращает летальный исход, но тяжелые полиневропатии развиваются достаточно часто. Введение антитоксина после 2-го дня болезни не влияет на исход и тяжесть ДП, но для основательного вывода об изменении тяжести дифтерийной инфекции под влиянием антитоксина данных анализа только ДП недостаточно. Следует отметить, что дискуссия о предупреждающем эффекте лошадиной сыворотки в плане развития параличей началась уже в первые годы после начала его применения в 1894г. [29], когда на основании анализа до 7000 случаев дифтерии было показано ежегодное нарастание среди инфицированных частоты случаев дифтерийных параличей от 13,6 до 18,9%. О нецелесообразности введения противодифтерийной сыворотки в поздние сроки заболевания высказываются и другие клиницисты [4].

Анализ иммунологических показателей периферической крови у 25 больных ДП выявил гетерогенные изменения общего клеточного и гуморального иммунитета. У 7 больных был понижен уровень CD4+ Т-лимфоцитов (в среднем до 21,6 6,3%) и у 1 больного повышен, у 5 больных понижен и у 3 повышен уровень CD8+. Являются ли эти изменения следствием ДП или проведенной ранее терапии, пока неясно. Только у 25% больных с ДП было на 24,8% выше нормы содержание IgM (312 48 мг%) и у 2 больных содержание IgG превышало норму (2200-2600 мг%). Всего у 6 больных выявлено повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов (у 1 - класса М, у 3 - класса G, у 3 - класса А). Эти изменения иммунитета выявлены только у больных с тяжелой ДП и выраженными изменениями других органов, что в определенной степени соответствует данным других авторов [8] и подтверждает мнение об изменении реактивности у больных дифтерией. Вопрос о природе и причинах активации иммунной системы при ДП остается открытым.

Нами изучен баланс провоспалительных (IFNg,TNF-a)и противовоспалительных (IL-10) цитокинов, продуцируемых спонтанно и при нагрузке митогеном фитогемагглютинином в культуре мононуклеаров периферической крови больных. Тестирование уровней цитокинов проведено в иммуноферментном анализе (ИФА) на наборах Института биотехнологии (Вильнюс, Литва) для IFNg,TNF-a и PharMingen (CША) для IL-10. Спонтанная продукция IFNg (более 150 пг/мл), отсутствующая у здоровых доноров, выявлена у 23% больных ДП, причем лишь у 1 случае она достигала значительного уровня - 700 пг/мл. Индуцированная продукция была ниже, чем у здоровых доноров (1000-2000 пг/мл), она обнаружена лишь у 45% больных (в среднем 221,4 23,8 пг/мл). В большей степени была выражена спонтанная и индуцированная продукция TNF-a. Так, в 7 из 8 тестированных образцов (супернатантов мононуклеаров периферической крови) спонтанный уровень TNF-a составил 481,4 102,3 пг/мл (норма менее 100 пг/мл), а индуцированный - 730 160 пг/мл, т.е. существенно не отличался от нормы. Уровень противовоспалительного цитокина IL-10, продуцируемого спонтанно, превышал норму в 48% случаев и составил 434,5 68,6 пг/мл (норма 15-30 пг/мл).

Митогениндуцированная продукция IL-10 у больных с ДП составила 552,6 58,4 пг/мл (норма 200-500 пг/мл). Как правило, низкие показатели IFNg сочетались с высоким уровнем IL-10, что указывает на регулирующую роль последнего в генезе интерферона.

Как следует из приведенных данных, в основном при ДП стимулирована спонтанная продукция цитокинов. Это указывает на то, что процессы индукции цитокинов естественно стимулируются в организме больных. В основном стимулирующее влияние затрагивает макрофаги, поскольку именно они вносят существенный вклад в продукцию TNF-a и IL-10. Какова природа стимулирующего фактора при ДП, остается неясным. Очевидно, аутоиммунные реакции не играют в этом существенной роли, поскольку нами не выявлено повышения титров аутоиммунных антител АNCA (антинейтрофильных) и ANA (антинуклеарных) и лишь титр аутоантител к гладкой мускулатуре (antiSMA) колебался в близких к норме пределах (1:80 и 1:160 у половины обследованных больных).

Отсутствие четкой связи между уровнем цитокинов, тяжестью и фазой заболевания также указывало на вторичность активации иммунной системы, которая, очевидно, не индуцировала патологический процесс по аутоиммунному типу, а активировалась вследствие протекающего патологического процесса токсико-инфекционной природы. Это отмечено и другими авторами [2, 4, 8] и коррелирует с данными морфологических исследований [5].

Таким образом, резюмируя вышесказанное, можно отметить, что ДП является не только серьезным, но и угрожающим осложнением дифтерийной инфекции. Введение противодифтерийной сыворотки после 2-го дня болезни существенно не влияет на исход ДП. Проявление и течение ДП имеют сходство с таковыми при других демиелинизирующих полиневропатиях, что необходимо учитывать при диагностике полиневропатий и ведении больных.


Журнал неврологии и психиатрии N 9-2000, стр.58-60

Литература

1. Айрапетян К.В., Никитин С.С., Павлов Э.В. Анестезиол и реаниматол 1996; 2: 21-23.

2. Груздева Т.А., Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. и др. Журн микробиол эпидемиол 1994; 1: 59-64.

3. Гузева В.И., Чухловина М.Л., Гончаревская Е.П. Журн неврол и психиатр 1998; 98: 11: 59-61. 4. Команденко Н.И., Гаремин Е.М., Осетров Б.А. и др. Журн невро-патол и психиатр 1987; 87: 2: 218-221.

5. Ложникова С., Пирогов В.А., Пирадов М.А. и др. Арх пат 1997; 2: 11-17.

6. Мозолевский Ю.В., Черненко О.А. Сов мед 1991; 11: 83-84.

7. Попова Л.М., Авдюнина И.А., Алферова В.П. и др. Анестезиол и реаниматол 1996; 2: 9-12.

8. Постников А.А., Сонина Е.И. Клин мед 1995; 73: 6: 54-55.

9. Сорокина М.Н., Скрипченко Н.В., Команцев В.Н. Педиатрия 1996; 3: 33-35.

10. Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Царегородцев и др. Дифтерия. М 1996; 57. 11. Фаворова Л.А., Астафьева Н.В., Корженкова М.П. и др. Дифте-рия. М: Медицина 1988; 208.

12. Ценева Г.Я., Рыкушин Ю.П., Быстрякова. Дифтерия. Ст-Петер-бург 1995; 146.

13. Creage A., Meyrignac C., Roualdes B. et al. Diphtheric neuropathy. Muscle Nerve 1995; 18: 12: 1460-1463.

14. Diphtheria Acquired by U.S. Citizens in Russian Federation and Ukraine. JAMA 1995; 273: 16: 1251-1252.

15. Diphtheria in Russia a reminder of risk. JAMA 1995; 273: 1245.

16. Diphtheria. Manual for the management and control of diphtheia in the European region. WHO. Copenhagen 1994.

17. Donaghy M. Disorders of peripheral nerves. J. Walton (ed.). Brain's Diseases of the Nervous system. Oxford 1993; 625-677.

18. Fisher C.M., Adams R.D. Diphtheric polyneuritis - a pathological study. J Neuropathol Exp Neurol 1956; 15: 243-267.

19. Galazka A.M., Robertson S.E., Oblapenko G.P. Resurgence of diphtheria. Eur J Epidemiol 1995; 11: 1: 95-105.

20. Galazka A.M., Robertson S.E. Diphtheria: changing patterns in the developing world and the industralized world. Eur J Epidemiol 1995; 11: 1: 107-117.

21. Hardy J.R.B., Dittmann S., Sutter R.W. Current situation and control strategies for resurgence of diphtheria in newly independent states of the former Soviet Union. Lancet 1996; 234: 1739-1745.

22. Holmes R.K. Diphtheria, other Corynebacterial infectious and anthrax. Ch 144. In: Harisson. Principles of internal medicine: XIII ed. McGraw-Hill Inc 1997; 892-899.

23. Kurdi A., Abdul-Kader M. Clinical and electrophysiological studies of diphtheric neuritis in Jordan. J Neurol Sci 1979; 42: 243-250.

24. Maitra A., Bhattacharya S.K., Das K.P. Cerebral infarction in case of Diphtheria. J Infection 1995; 30: 3: 625.

25. McDonald W.J., Kocen R.S. Diphtheric neuropathy. Dyck et al. (ed.). Peripheral neuropathy 1993; 1412-1417.

26. Palley R.G., Truelove S.C. Diphtheria in the Army in United Kingdom. A study of its complications. J R Army Med Corps 1948; 90: 109-116.

27. Rakmanova A.G., Lumio J., Ground-Stroem K. et al. Outbreak in St. Petersburg: clinical characterisctics of 1860 adult patients. Scand J Infec Dis 1996; 28: 37-40.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования