Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Зарегистрируйтесь на нашем сервере и Вы сможете писать комментарии к сообщениям Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Противотуберкулезный антибиотик пролонгированного действия - рифабутин. Антимикробный спектр, особенности фармакодинамики и фармакокинетики

Цыбанев А.А., Соколова Г.Б.

Российский государственный центр экспертизы лекарств Минздрава России, Москва, Научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

В начало...


(Продолжение)

Бактерицидная активность. На микробную клетку РБ действует бактерицидно. Для M.avium и M.intracellulare, активно пролиферирующих внутри клетки, бактерицидный эффект препарата в большей степени коррелирует с клинической эффективностью, чем значения МПК. При изучении динамики гибели M.avium значения МБК РБ (гибель > 99% клеток) составляли $\geq$ 8 мкг/мл, тогда как МПК < 0,03 мкг/мл [15]. В большей степени активность препарата характеризуют значения отношений МБК/МПК, которые для M.avium колеблются от 8 до 128. При определении МБК РБ in vitro в динамической системе, моделирующей концентрации антибиотика в крови при приеме внутрь, путем подсчета числа КОЕ после экспозиции штамма M.intracellulare с 5 мкг/мл антибиотика показано снижение числа жизнеспособных особей, начиная с 6 дня контакта при полной гибели культуры к 8 дню. Отношение МБК к МПК РБ в отношении референс-штамма M.tuberculosis составило 4, при значении МБК - 0,125 мкг/мл [16]. В ряде исследований было показано, что ранний бактерицидный эффект РБ был выражен в меньшей степени в пределах доз от 150 до 600 мг при оценке числа жизнеспособных колоний, высеваемых из мокроты больных, по сравнению с действием тех же доз РМ [17]. Относительная активность in vitro РБ по сравнению с РМ колеблется в пределах от 2 до 20%. Уровни антибиотика в плазме для РБ, превосходящие МПК для РМ-S штаммов M.tuberculosis, поддерживаются в течение 24 часов после приема внутрь 300 мг; концентрации, соответствующие МБК, обнаруживаются в течение 6-12 ч после однократного приема РМ в той же дозе [18].

Значения МБК и МПК РБ и следовательно отношения МБК/МПК для других микробных видов (Legionella spp., C.trachomatis, S.aureus) отличались не более чем в 2 раза.

РБ характеризуется продолжительным постантибиотическим эффектом (РАЕ), проявляющимся в подавлении микробного роста после короткого срока экспозиции культуры с антибиотиком и последующего его удаления из питательной среды. Продолжительность РАЕ зависела от вида микроорганизма, концентрации препарата, продолжительности экспозиции. При экспозиции культуры МАС с РБ в течение 1-2 часов при концентрациях препарата, в 2-4 превышающих МБК, значения РАЕ колебались от 21,5 до 47,5 часов [15].

Возможность усиления антимикробной активности РБ при его сочетании с другими антибактериальными препаратами наиболее детально изучена в отношении МАС, что обусловлено трудностями лечения заболеваний, вызываемых этими возбудителями. In vivo РБ, применяемый в монотерапии при генерализованной МАС инфекции, характеризовался умеренной активностью, проявляющейся лишь в снижении обсемененности легких и селезенки мышей, не защищая их от гибели. При профилактическом назначении эффективность РБ была сравнима с действием кларитромицина или азитромицина.

Активность РБ в комбинациях с другими противотуберкулезными препаратами изучали в различных системах, используя при обработке результатов в ряде случаев определение индекса фракционной ингибирующей концентрации - FIC (сумма МПК препаратов в комбинации, отнесенная к МПК каждого препарата в отдельности), а также индекса фракционной бактерицидной концентрации - FBC (сумма МБК каждого препарата в комбинации, деленная на МБК каждого препарата в отдельности). Установлено синергидное действие РБ с этамбутолом для 43-100% штаммов МАС (FIC- или FBC-индекс < 0,5) [19]. При комбинации РБ с кларитромицином наблюдали значительное повышение чувствительности штаммов МАС, выделенных у больных с ВИЧ-инфекцией [20].

Наиболее активным против МАС в системе мышиных макрофагов были сочетания РБ с этамбутолом и ципрофлоксацином/амикацином (91 и 100% гибель клеток соответственно). Синергидной в отношении МАС штаммов оказалась также комбинация РБ с тиасетазоном [21]. Аддитивный или синергидный эффекты сочетания РБ и этамбутола обнаружены в отношении M.kansasii [22]. Комбинации РБ, этамбутола с клофазимином или цефазолином, РБ с цефазолином и стрептомицином проявляли синергизм против штаммов M.paratuberculosis [23].

По показателю внутриклеточной активности РБ относится к числу немногих антибактериальных препаратов, высокоэффективных при лечении инфекций, вызываемых внутриклеточными возбудителями, и, в частности, микобактериозов. Быстрое проникновение в клетку, без повреждения фагоцитарной функции, лежит в основе высокой активности РБ в отношении внутриклеточных патогенов. Соотношения между клеточными и внеклеточными концентрациями РБ в мышиных макрофагах колеблются от 9 до 15, по сравнению с 5 для РМ [24]. В зависимости от используемых концентраций РБ проявлял ингибирующую или бактерицидную активность против размножающихся в культуре клеток мышиных макрофагов J-774 штаммов МАС и M.xenopi [25, 26]. При экспозиции атипичных микобактерий в течение 2-5 дней с терапевтическими концентрациями антибиотика, достигаемыми в сыворотке крови, обычно наблюдали бактериостатический эффект с выраженным снижением числа КОЕ [27]. РБ более чем в 10 раз превышает по активности РМ в отношении M.avium, подавляя их рост в культуре мышиных перитонеальных макрофагах при концентрации 1 мкг/мл. Подобный эффект при обработке клеток РМ наблюдается при его концентрации 10 мкг/мл. Задержку роста и последующую гибель клеток M.intracellulare в активированных или покоящихся мышиных макрофагах наблюдали при концентрациях РБ - 1, 3, 5 мкг/мл и в макрофагах, полученных у мышей после предварительного 7-дневного введения им 10-20 мг/кг антибиотика [28].

Эффективность рифабутина при экспериментальных микобактериозах. При развившейся МАС инфекции у мышей эффект РБ проявляется в выраженном снижении числа жизнеспособных бактерий в легких и селезенке. По этому показателю действие РБ превосходит аналогичные эффекты РМ, рифапентина или азитромицина.

В профилактическом режиме у мышей, зараженных M.tuberculosis и вакцинированных вакциной Кальметта-Герена, защитное действие РБ проявлялось при введении в дозе 10 мг/день в течение недели, в то время у РМ его наблюдали после 12 недель применения в той же дозе [20].

По выраженности терапевтического эффекта РБ существенно превосходил РМ при экспериментальном туберкулезе белых мышей, инфицированных M.tuberculosis H37Rv. Значения ЭД50 антибиотиков составляли 14,4 мг/кг и $\geq$ 50 мг/кг соответственно. ЭД50 РБ снижалась до 3,75 мг/кг при его комбинации с изониазидом. Дозозависимое улучшение при лечении РБ (4 и 10 мг/кг) мышей, инфицированных M.fortuitum, проявлялось в увеличении массы тела животных, уменьшении числа очагов инфекции по сравнению с контролем. РБ превосходил РМ по активности при экспериментальной лепре мышей по показателям прибавки веса, скорости элиминации возбудителя. У мышей, инфицированных Toxoplasma gondii, РБ (50 мг/кг) в комбинации с субтерапевтическими дозами пираметамина или клиндамицина предупреждал гибель 40 и 90% животных соответственно [29].

2. Фармакокинетика рифабутина

РБ, структурно близкий РМ, существенно отличается от него фармакокинетическими свойствами (табл. 2) [30-32]. Лучшая растворимость РБ в липидах обусловливает его лучшее тканевое проникновение, больший объем распределения, меньшее значение максимальных и минимальных концентраций в сыворотке крови (Cmax и Cmin), пролонгированное время полувыведения (t1/2). Фармакокинетический профиль РБ изучен достаточно полно: Сmax РБ в крови была в 10 раз ниже соответствующего значения пиковой концентрации РМ при приеме препаратов в одинаковых дозах, около 90-95% обоих препаратов элиминируется в виде метаболитов и лишь небольшое количество - в неизмененном виде с мочой [33]. По сравнению с РМ РБ более полно распределяется в тканях: среднее значение общего объема распределения препарата составляет 9,3 л/кг, соответствующее значение для РМ - 1 л/кг. После однократного приема внутрь 300, 600 и 900 мг РБ значения Cmax достигали соответственно 0,37; 0,52; 0,9 мг/л; Cmin через 24 часа после приема 300 или 600 мг антибиотика составила 0,05 мг/л. Препарат характеризуется низкой системной биодоступностью - 20% (при колебаниях от 3 до 42%) и снижается до 12% на 28-й день применения. При приеме РБ внутрь вместе с пищей всасывание препарата замедляется (tmax - 5,4 ч вместо 3 ч - натощак), однако значения площади под фармакокинетической кривой (AUCo-~)меняются незначительно, как и AUCo-~ активного метаболита РБ (25-0-дезацетилрифабутин), составляя 12-14% для соответствующих значений исходного препарата [34].

Таблица 2. Сравнительная фармакокинетика рифабутина и рифампицина: после однократного и повторного приема антибиотиков [30-32]
Препарат Доза, мг Cmax, мкг/мл tmax, ч t1/2, ч ИФМЛ Clr
Рифабутин 300 0,4-0,6 2-4 32-60 + 0,18
Рифампицин 600 10-14 1-3 3,3 ++ 1,8
Примечание: Cmax - максимальная концентрация; tmax - время достижения максимальной концентрации; ИФМЛ - индукция ферментов, метаболизирующих лекарства (по двукратной системе); Clr - почечный клиренс.

При определении концентрации антибиотика в образцах тканей и жидкостей организма, взятых у больных во время операций, получавших РБ в однократной дозе 150 мг, было установлено, что через 5-7 часов после введения 150 мг антибиотика отношение концентраций ткань/плазма составляли 1,5-8,5; через 12 часов при той же дозе 5-7. Концентрации РБ в моче и желчи существенно превышали (более чем в 100 раз) достигаемые в крови. Соотношение концентраций ткань/плазма достигало 6 для ткани легких, 54-90 - для тонкого кишечника. Концентрации РБ в цереброспинальной жидкости у ВИЧ инфицированных больных, леченных в течение нескольких недель РБ в суточной дозе от 300 до 900 мг, не превышали 30-70% (0,13-0,9 мкг/мл) от достигаемой в плазме. Белками плазмы РБ связывался на 71-94% [35].

РБ в печени метаболизируется путем окисления, дезацетилирования с образованием более 20 метаболитов; доля неизмененного антибиотика, выводимого почками, составляет около 8%. РБ индуцирует собственный метаболизм и в этом отношении подобен РМ, однако является более слабым индуктором микросомальных ферментов печени, чем последний [36]. Неизмененный РБ и его метаболиты элиминируются почками после однократного введения 270 мг [14C] РБ в количестве 44% через 72 часа после его приема и 53% в течение 96 часов. С калом за это время выводится 30-50% принятой дозы [33]. При многократном повторном введении в течение 10 дней РБ в суточной дозе 450 мг наблюдалось снижение значения AUC на 40% и на 45% концентрации 25-0-дезацетильного метаболита.

При нарушении функции экскреторных органов фармакокинетика РБ меняется незначительно (табл. 3). Повышение значения Cmax, AUC наблюдается лишь при тяжелой степени нарушения выделительной функции почек (Clcr 8-29 мл/мин). Возрастают значения AUC при печеночной недостаточности и особенно в случаях печеночно-почечной недостаточности. Корректируют схемы терапии РБ только при тяжелой степени нарушения выделительной функции почек (Clcr < 10 мл/мин). У больных ВИЧ-инфекцией фармакокинетический профиль РБ практически не отличается от свойственного здоровым волонтерам [37].

Таблица 3. Фармакокинетика рифабутина (300 мг внутрь) у различных популяций волонтеров - больных и здоровых [33]
Обследованные популяции людей Фармакокинетические параметры
Cmax, мкг/мл AUC, мкгћч/мл
Здоровые волонтеры 461 (34) 6191 (29)
Пожилые больные 525 (36) 8844 (43)
Больные с заболеваниями печени 472 (45) 8159 (51)
Больные ВИЧ-инфекцией 381 (75) 5324 (29)
Больные с ХПН при Clcr:
61-74 мл/мин 386 (27) 3710 (31)
30-42 мл/мин 471 (41) 5236 (46)
8-29 мл/мин) 470 (33) 6328 (25)
Примечание: в скобках - число наблюдаемых; ХПН - хроническая почечная недостаточность.

На фармакокинетических параметрах РБ может сказываться воздействие одновременный его прием с другими препаратами, характеризующимися общими путями выведения и/или метаболизма. Установлено снижение Cmax и АUC зидовудина при длительном совместном (13-16 дней) применении с РБ. Однако сам зидовудин на фармакокинетику РБ воздействия не оказывал [38]. Наблюдается фармакокинетическое взаимодействие РБ с кларитромицином. Так, при приеме 300 мг РБ в течение 42 дней и 500 мг кларитромицина в сроки с 15 по 42 дни лечения наблюдали возрастание значения AUC первого почти в два раза. Этот эффект объясняют подавлением метаболизма РБ кларитромицином. В то же время к 42 дню совместного применения препаратов существенно снижались концентрации кларитромицина в крови с возрастанием уровня его метаболита (14-ОН-кларитромицин), что, по-видимому, было обусловлено индукцией метаболизма этого антибиотика в присутствии РБ (табл. 4) [39].

Таблица 4. Влияние совместного применения рифабутина и кларитромицина на фармакокинетику препаратов у ВИЧ-инфицированных больных [35]
Препарат AUC (в мкгћч/мл) на день наблюдения
14-й 15-й 42-й
Рифабутин (14) 3,895 1,498 5,846 1,882 7,096 2,586
Kларитромицин (11) 38,0 15,1 36,3 15,9 17,1 6,7
14-ОН-кларитромицин (11) 9,4 3,5 9,4 3,8 13,4 5,1
Примечание: в скобках - число наблюдений.

В связи с частым применением при лечении микобактериозов противогрибковых препаратов в качестве компонентов комплексной терапии этих заболеваний интерес представляют данные, характеризующие действие флюконазола, одного из таких препаратов, на фармакокинетику РБ. Фармакокинетические параметры флюконазола (ФК) при его одновременном применении с РБ остаются практически неизмененными [40]. Однако, в связи с подавляющим действием ФК на микросомальные ферменты системы Р-450 печени, изменяется метаболизм и фармакокинетика РБ. Возрастают значения Cmax и AUC антибиотика, замедляется его выведение, что необходимо учитывать при разработке схем применения РБ.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования