Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Противотуберкулезный антибиотик пролонгированного действия - рифабутин. Антимикробный спектр, особенности фармакодинамики и фармакокинетики

Цыбанев А.А., Соколова Г.Б.

Российский государственный центр экспертизы лекарств Минздрава России, Москва, Научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

В начало...


В последнее десятилетие проблема повышения эффективности лечения туберкулеза и других заболеваний, вызванных микобактериями, приобрела особую актуальность в связи с повышением уровня заболеваемости в России и во всем мире. Кроме того, в связи с распространением ВИЧ-инфекции выделилась группа больных с повышенным риском развития как туберкулеза, так и нетуберкулезных микобактериозов, характеризующихся тяжелым диссеминированным течением. Фатальный иммунодефицит у ВИЧ-инфицированных больных, вторичный иммунодефицит у больных туберкулезом на фоне полирезистентности возбудителя вызывают серьезные трудности в лечении микобактериозов.

Наиболее перспективным путем повышения эффективности лечения туберкулеза и других микобактериозов является создание принципиально новых противотуберкулезных препаратов путем скрининга новых природных молекул или химической модификации известных структур. Однако его действенность ограничена во времени, вследствие непрерывности процесса возникновения и распространения резистентности к новым препаратам. Тем не менее создание в конце 80-х годов нового полусинтетического антибиотика широкого спектра действия группы рифамицинов - рифабутина (РБ) является серьезным достижением фармацевтической химии.

По химической структуре рифабутин представляет собой 4-дезоксо-3,4 - [ 2-спиро [N-изобутил-4-пипераидил] 2,5-дигидро-1Н-имидазол] - рифамицин S. По спектру и механизму действия он соответствует рифампицину (РМ), но существенно превосходит его по фармакодинамическим и фармакокинетикическим свойствами.

1. Фармакодинамические свойства рифабутина

Механизм действия. В основе антибактериального действия РБ, как и РМ, лежит подавление ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Наряду с этим высказывается предположение, что препарат оказывает прямое ингибирующее действие на синтез ДНК бактериальной клетки, обусловливающее его активность в отношении РМ-резистентных (РМ-R) микобактерий [1].

Антимикробная активность. РБ обладает широким спектром антибактериального действия, активен в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных бактерий. Наиболее важным свойством РБ является его активность в отношении Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium avium-intracellulare. Значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) РБ в отношении РМ-чувствительных штаммов M.tuberculosis составляют 0,03-0,06 мкг/мл, то есть в пределах концентраций, которые поддерживаются в крови в течение 24 ч после однократного приема внутрь 300 мг препарата. Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) в 2-4 раза превышает МПК для тех же штаммов микобактерий. Такой уровень концентраций антибиотика в крови обнаруживается в течение 6-12 ч после приема вышеуказанной дозы [2-3].

Важным свойством РБ, определяющим возможность его применения при туберкулезе, обусловленном РМ-R микобактериями, является отсутствие полной перекрестной устойчивости возбудителей к этим антибиотикам. Показано, что более 35% РМ-R микобактерий сохраняют чувствительность к РБ. Это подтверждено in vivo при экспериментальном туберкулезе мышей, вызванном РМ-R штаммами, когда препарат, применяемый из расчета средних суточных доз - 300-400 мг для человека, способствовал быстрому разрешению инфекции [4].

РБ превышает по активности РМ в отношении клинических штаммов атипичных микобактерий (Mycobacterium avium-intracellulare comрlex-MAC) (табл. 1). Значения МПК90 РБ для большинства штаммов этих видов колеблетcя в пределах 1,0-2,0 мкг/мл. К концентрациям, создаваемым в крови при средних терапевтических дозах антибиотика ($\geq$300 мг), были чувствительны in vitro около 70% штаммов МАС. Однако с учетом того, что концентрации РБ в тканях могут существенно превышать наблюдаемые в крови, можно предполагать возможность подавления роста до 90% штаммов MAC [5]. Чувствительность к РБ атипичных микобактерий (M.kansasii, M.fortuitum, M.gordonae, M.haemophilum) существенно ниже, чем у МАС (МПК90 в зависимости от вида 2,5 - $\geq$8 мкг/мл). M.chеlonae и M.simiae умеренно чувствительны или устойчивы [6].

Таблица 1. Антимикробная активность рифабутина в отношении клинических штаммов Mycobacterium avium, M.intracellulare, M.avium-intracellulare complex [15]
Число изученных штаммов Антибиотик МПK50, мкг/мл МПK90, мкг/мл Метод изучения
Mycobacterium avium
230 (ВИЧ-инфекция или другие инфекции) РБ 0,14 0,4 Радиометрический
87 (ВИЧ-инфекция или другие инфекции) РМ 0,9 40 Радиометрический
40 (неспецифические инфекции) РБ - 1,6 Разведения в агаре
Mycobacterium intracellulare
20 (ВИЧ-инфекция или неспецифические инфекции) РБ 0,25 0,5 Разведения в бульоне
РМ 1,0 2,0
58 (неспецифические инфекции) РБ - 0,8 Разведения в бульоне
РМ - 3,13
20 (ВИЧ-инфекция, неспецифические инфекции) РБ 0,5 1,0 Разведения в агаре
РМ 2,0 4,0
Mycobacterium avium-intracellulare complex
26 (ВИЧ-инфекции) РБ 0,25 1,0 Разведения в бульоне
РМ 0,5 2,0
50 (неспецифические инфекции) РБ 0,25 2,0 Разведения в бульоне
РМ 0.25 2,0
52 (неспецифические инфекции) РБ 0,4 1,56 Разведения в агаре
РМ 6,25 50

К РБ проявляют высокую чувствительность и большинство штаммов Mycobacterium leprae. По степени активности in vitro и при экспериментальной лепре белых мышей РБ существенно превосходит РМ. Наблюдаемое синергидное действие в отношении микобактерий лепры при сочетанном применении РБ с фторхинолонами (спарфлоксацином) является более выраженным, чем при комбинированном применении РМ с этой группой препаратов [7]. Активность РБ в отношении других микробных видов изучена значительно меньше, чем для микобактерий. Тем не менее известно, что по действию на многие условно-патогенные виды грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов РБ аналогичен РМ. Он активен против Staphylococcus aureus, коагулазонегативных Staphylococcus epidermidis, S.saprophyticus, и S.haemolyticus; Streptococcus pyogenes и S.viridans (МПК < 0,005-0,01 мкг/мл) [8]. К РБ чувствительны Streptococcus pneumoniae и анаэробные кокки; штаммы Enterococcus faecalis проявляет к его действию лишь умеренную чувствительность (МПК 25 мкг/мл) [9].

С практической точки зрения важной является активность РБ в отношении метициллинорезистентных штаммов золотистых (MRSA) и коагулазонегативных (MRCNS) стафилококков. Однако как и в случае РМ, устойчивость стафилококков к РБ in vitro и in vivo развивается очень быстро, практически после однократного контакта с препаратом. Предотвратить ее развитие можно при сочетанном применении РБ с фузидином, фторхинолонами или эритромицином. Такие комбинации могут эффективно использоваться при лечении тяжелых инфекций, вызываемых MRSA и MRCNS [10].

Для РБ, как и для РМ, характерно быстрое развитие устойчивости у пневмококков, особенно в случаях частого его применения при лечении туберкулеза, МАС-микобактериозов. Среди грамположительных бактерий к РБ высокочувствительны Clostridium spp., в том числе C.difficile. РБ проявляет высокую активность в отношении нейссерий (N.meningitidis, N.gonorrhoeae), хотя клинические данные о возможности его применения при данных инфекциях практически отсутствуют [8].

Большинство представителей семейства энтеробактерий устойчивы к концентрациям РБ, создаваемым в крови. При значении инокулюма 105-106 КОЕ/мл МПК РБ в отношении эшерихий, клебсиелл и энтеробактеров колеблется от 6,28 до 25 мкг/мл. Вместе в тем низкая активность антибиотика против энтеробактерий рассматривается как положительный фактор, являясь одной из причин практического отсутствия желудочно-кишечных расстройств даже при длительном его применении. Активность РБ в отношении многих грамотрицательных бактерий, в том числе Pseudomonas aeruginosa, повышается при его совместном применении с другими антибиотиками, особенно с полимиксином В [11].

С точки зрения возможного применения РБ при лечении язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки большой интерес представляют данные о высокой чувствительности к его действию Helicobacter pylori, значения МПК90 для которого составляет 0,007 мкг/мл. По степени активности в отношении геликобактеров РБ существенно превосходит РМ [12]. Такое свойство РБ, как стабильность при широких колебаниях значений рН, дает основание рассматривать его как активный компонент в составе комплексной терапии язвенной болезни. Имеются данные о высокой активности РБ (МПК - 0,008 мкг/мл), превосходящей действие РМ, в отношении Chlamydia trachomatis. Более того, для РБ характерно медленное формирование устойчивости хламидий, тогда как к РМ in vitro устойчивость формируется в присутствии субингибирующих концентраций в течение нескольких пассажей [13].

В эксперименте in vivo достоверно установлено, что РБ является высокоэффективным препаратом при лечении токсокоплазмоза. Эта особенность антибиотика является важной, поскольку антибиотикотерапия этого заболевания вызывает серьезные трудности. Доза РБ 100-200 мг в течение 10 дней защищает 100% мышей при экспериментальном токсоплазмозе. Эта доза существенно превышает применяемую при лечении туберкулеза или МАС инфекции, однако она может быть снижена при его применении в комбинации с сульфадиазином, пириметамином или клиндамицином [14].

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования