Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Зарегистрируйтесь на нашем сервере и Вы сможете писать комментарии к сообщениям Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиПрименение цефепима для лечения больных с тяжелыми госпитальными инфекциями: Инфекции у больных с нейтропенией

Научные статьиЦефепим цефалоспориновый антибиотик IV поколения: Заключение

Научные статьиПрименение цефепима для лечения больных с тяжелыми госпитальными инфекциями: Переносимость, побочные эффекты

Научные статьиЦефепим цефалоспориновый антибиотик IV поколения: Клинические данные

Научные статьиКогда нужны цефалоспорины четвертого поколения?: tabtwo

Научные статьиСравнительная активность цефепима и других современных антибиотиков в отношении микроорганизмов, выделенных от пациентов детских отделений интенсивной терапии: цефепим, цефтазидим, цефтриаксон, ципрофлоксацин, имипенем, пиперациллин/тазобактам, чувствительность грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов.

Цефепим при лечении инфекции у больных с нейтропенией

В.В. Птушкин, С.В. Миненко, Н.В. Дмитриева, Е.Н. Соколова

Онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

В начало...


В работе представлены результаты применения цефалоспорина IV поколения - цефепима при лечении 11 случаев инфекции у 8 больных с глубокой нейтропенией. Нейтропения развилась после проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией костного мозга или после интенсивной химиотерапии второй линии у 5 больных со злокачественными лимфомами и у 3 с солидными опухолями. Средняя длительность нейтропении IV степени по ВОЗ составила 11 дней (7-14). Цефепим назначался в монотерапии в дозе 2 г x 3 раза в сутки. Общая эффективность терапии цефепимом составила 73%. Замена препарата имела место в 23%. Не было отмечено каких-либо побочных действий, за исключением одного случая аллергической реакции.

Ключевые слова:

фебрильная нейтропения, цефепим, инфекция.

Главной особенностью течения инфекции у больных с нейтропенией является ее тяжесть и быстрое прогрессирование. Проникновение патогенов во внутреннюю среду организма при снижении фагоцитарной защиты приводит к быстрому распространению инфекции. Даже небольшая отсрочка введения противоинфекционных препаратов значительно ухудшает прогноз лечения [1]. Другой особенностью протекания инфекции в условиях нейтропении является скудость ее клинических проявлений. Отсутствие нейтрофильных лейкоцитов снижает выраженность тканевого воспаления [2], поэтому повышение температуры зачастую является единственным проявлением текущего инфекционного процесса.

В 70-х годах были сформулированы основные принципы лечения нейтропенической инфекции. Главным из этих принципов было немедленное эмпирическое назначение антибиотиков широкого спектра действия при возникновении фебрильной нейтропении (повышении температуры до 38,3 њС в случае снижения нейтрофилов крови ниже 1x109/л). Такая эмпирическая терапия должна быть направлена против как грамположительных, так и грамотрицательных возбудителей (включая синегнойную палочку), быть бактерицидной и нетоксичной. При выборе терапии следует также учитывать частую возможность госпитальной инфекции в данном отделении. Важным показателем должна быть стоимость лечения при максимальной эффективности.

Исторически при лечении фебрильной нейтропении большое внимание уделялось комбинациям различных беталактамов с аминогликозидами. Данные комбинации частично отвечают вышеперечисленным требованиям, они широко использовались в 70-80-х годах. Недостатком комбинаций, содержащих аминогликозиды, является нефротоксичность, которую необходимо принимать во внимание, особенно при использовании цитостатиков или антибиотиков (гликопептиды, амфотерицин В), способных увеличивать повреждение почек. В конце 80-х годов в клиническую практику были внедрены новые беталактамы с широким спектром действия, показавшие при лечении фебрильной нейтропении эффективность, соотносимую с эффективностью комбинаций антибиотиков.

К этой группе относились, в первую очередь, цефтазидим и карбапенемы [3, 4]. Их действенность в монотерапии при лечении нейтропенической инфекции была достаточно высока, за исключением случаев, когда длительная глубокая нейтропения осложнялась грамотрицательной бактериемией. В этой ситуации комбинации аминогликозидов с беталактамами имели преимущества над монотерапией [5].

В 90-х годах в клинической практике появляются цефалоспорины IV генерации. От цефтазидима - классического препарата для лечения нейтропенической инфекции - их отличает несколько большая активность в отношении грамположительной флоры [6], потенциально лучшая защита от развития к ним резистентности [7] и более удобный фармакодинамический профиль, позволяющий вводить препараты 2 раза в сутки [8]. При этом препараты данной группы сохраняли преимущества лучших цефалоспоринов III генерации - широкий спектр активности, включающий синегнойную палочку, хорошую переносимость и высокую устойчивость к бета-лактамазам при низкой индуцирующей способности к ее продукции бактериями [9].

К настоящему времени наибольшее количество клинических исследований в ряду цефалоспоринов IV поколения проведено с цефепимом, базовым препаратом данной группы. Первые сравнительные исследования показали, что эффективность монотерапии цефепимом оказалась не меньшей, чем у комбинации цефтазидима с амикацином и пиперациллина с гентамицином (49 и 50% соответственно) при значимо меньшей необходимости в добавлении гликопептидов [10].

Крупное многоцентровое исследование, сравнивающее активность комбинаций цефепима (4 г в сутки ) и цефтазидима (6 г в сутки) с амикацином у больных с глубокой длительной нейтропенией было закончено в 1997 году во Франции. В исследование были включены в основном больные с лейкозами, у которых средняя длительность нейтропении IV степени составила около трех недель. Данная категория пациентов является наиболее угрожаемой в отношении развития грамотрицательной бактериемии, поэтому для эмпирической терапии чаще используется синергидная комбинация антибиотиков. Результаты исследования показали высокую эффективность лечения в обеих группах, составившую 60% для цефепима и 51% - для цефтазидима.

Другое, недавно завершенное, крупное мультицентровое рандомизированное исследование было посвящено сравнению эффективности цефепима (4 г в сутки) и имипенема (3 г в сутки) при лечении фебрильной нейтропении у больных с лимфомами и солидными опухолями [11]. Учитывая относительно малую длительность глубокой нейтропении была применена монотерапия. При анализе результатов лечения 400 случаев фебрильной нейтропении была выявлена эквивалентно высокая эффективность обоих препаратов, составившая в конечном итоге для цефепима и имипенема соответственно 95 и 90% при равной необходимости добавления гликопептида (20 и 21% соответственно). Переносимость цефепима была значимо лучше за счет меньшего числа осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Подсчет стоимости лечения выявил преимущество цефепима, позволившего экономить в среднем 150 долларов при лечении каждого пациента.

Высокая клиническая эффективность цефепима, большая защита против развития резистентности в сравнении с цефтазидимом [12], удобный фармакодинамический профиль, позволяющий в большинстве случаев вводить препарат 2 раза в сутки, хорошая переносимость и потенциально низкая стоимость лечения делают цефепим привлекательным для использовании в первой линии лечения фебрильной нейтропении. В настоящее время данный препарат входит в стандарты лечения фебрильной нейтропении в США и в Европе как в монотерапии, так и в комбинации с аминогликозидами при высоком риске грамотрицательной бактериемии. В настоящем сообщении представлены результаты применения цефепима в лечении случаев инфекции у больных с глубокой нейтропенией.

Материал и методы

В отделении трансплантации костного мозга РОНЦ РАМН с мая 1998 года по июль 1999 года цефепим был применен для лечения 11 эпизодов фебрильной нейтропении у 8 пациентов (у 1 пациента препарат был применен дважды и у 1 - трижды). У 5 из них имели место злокачественные лимфомы (лимфогранулематоз или неходжкинские лимфомы) и у 3 - солидные опухоли (мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы и рак носоглотки). В 6 случаях фебрильная нейтропения развилась после сверхвысокодозной химиотерапии с трансплантацией клеток предшественников гемопоэза и в 5 - после интенсивных химиотерапевтических режимов второй линии.

У всех пациентов отмечалось снижение нейтрофилов крови менее 100 клеток в 1 мкл, длительность нейтропении составила в среднем 11 суток (7-14).

Все пациенты получали профилактически ципрофлоксацин по 0,5 г x 2 раза в сутки, начиная с первого дня снижения нейтрофилов менее 2000 кл/мкл, и большинство из них гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), начиная со 2 дня после окончания химиотерапии или трансплантации клеток предшественников гемопоэза (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика 11 больных, получавших терапию цефепимом
Показатель Число случаев
Заболевание:
злокачественная лимфома 8
солидная опухоль 3
Возраст 36 (16-58)
Пол м/ж 7/4
Нейтропения менее 0,1ћ109 11 (100%)
Длительность нейтропении IV степени (по правилам ВОЗ) 11 (7-14)
Лечение ципрофлоксацином (профилактически) 0,5 г x 2 раза перорально 11 (100%)
Г-KСФ профилактически 5 мкг/кг/день 9 (80%)

В 10 случаях препарат назначали в качестве эмпирической терапии нейтропенической инфекции первой линии и в 1 случае в качестве модификации неэффективной терапии, проводимой ранее. Критериями назначения цефепима было развитие лихорадки выше 38,3 њС при снижении уровня нейтрофилов крови менее 0,5x109/л.

Пациенты, у которых был выделен какой-либо патоген, были классифицированы как имеющие микробиологически доказанную инфекцию. Бактериемия определялась при выделении патогена в одной гемокультуре при условии, что это не коагулазонегативный стафилококк или другой кожный микроорганизм, для которых было необходимо выделение из 2 гемокультур. Для доказательства положительной бактериурии было необходимо наличие более чем 105 колоний в 1 мл. Пациенты, у которых не был выделен патоген, при наличии лихорадки и признаков инфекции (кроме муковисцидоза) считались имеющими клинически документированную инфекцию. Лихорадка без выделенного патогена и в отсутствие клинических признаков инфекции определялась как лихорадка неясного генеза (табл. 2).

Таблица 2. Распределение 11 больных по характеру течения инфекции
Характеристика инфекции Число случаев
Микробиологически доказанная инфекция: 3
бактериемия 2 (1 - энтерококк, 1 - кандида)
бактериурия 1 (энтерококк)
Kлинически доказанная инфекция: 4
парапроктит 1
пиодермия 1 (грамотрицательная палочка)
катетерная инфекция 2 (стафилококк)
Лихорадка неясного генеза 4

Цефепим назначался в соответствии с общим протоколом лечения нейтропенической инфекции в отделении. Этот протокол на первом этапе включает назначение беталактама широкого спектра действия с активностью в отношении синегнойной палочки в монотерапии или в комбинации с аминогликозидами. При отсутствии снижения температуры и стабильном клиническом состоянии больного оценка эффекта осуществляется в течение 48-72 часов, после чего к терапии первой линии добавляется гликопептидный антибиотик. При отсутствии клинического и бактериологического эффекта к терапии первой линии (в сочетании или без гликопептида) добавляется амфотерицин В. При клинически нестабильном состоянии больного (снижение АД, появление признаков изменения ментального статуса) модифицирование терапии осуществляется в течение 12 часов.

Цефепим назначали в монотерапии в дозе 2 г x 3 раза в сутки в виде 30-минутных внутривенных инфузий. Критериями отмены препарата были полная нормализация температуры при исчезновении признаков инфекции и восстановлении содержания нейтрофилов крови более 0,5x109/л. Также препарат отменялся при сохранении фебрильной лихорадки более 48 часов на фоне добавления гликопептидных антибиотиков и амфотерицина В или при явном ухудшении состояния пациента.

Результат лечения был классифицирован как успешный при стойкой нормализации температуры, исчезновении признаков инфекции и выделявшихся ранее патогенов, отсутствии возврата инфекции или появления новой инфекции в течение 7 дней после прекращения лечения.

В случае успеха при добавления другого антибиотика, если это было не добавление противогрибкового препарата, эпизод расценивался как неуспех монотерапии (рисунок). Несоответствие результатов лечения вышеперечисленным критериям расценивалось как неудача терапии.

Эффективность цефепима в монотерапии (а) или в комбинации (б)

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования