Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Посмотрите новые поступления ... Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Биохимия | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Холестерин и липопротеины низкой плотности как эндогенные иммуномодуляторы

Доценко Э.А., Юпатов Г.И., Чиркин А.А.

Республиканский липидный лечебно-дииагностический центр метаболической терапии, государственный медицинский университет, Витебск, Беларусь

Иммунопатология, аллергология, инфектология N3-2001, с.6-15.

В начало...


В обзоре рассмотрены вопросы взаимосвязи системы иммунитета и липидтранспортной системы. Ряд работ подтверждает различия в состоянии системы иммунитета у лиц с гипо- и гиперхолестеринемией. Рассмотрены вопросы взаимодействию цитокинов и липидтранспортной системы. Данные литературы свидетельствуют, что относительная гипохолестеринемия у здоровых лиц связана с повышенной онкологический заболеваемостью и повышенным риском смерти от "неатеросклеротических" заболеваний.

Ключевые слова:

холестерин, липопротеины, иммуномодуляторы.

Нарушение взаимодействия иммунной и липидтранспортной систем - важный механизм развития иммунопатологии. Поэтому при некоторых иммунопатологических состояниях (ревматоидный артрит, бронхиальная астма) с высокой эффективностью применяют препараты, коррегирующие это взаимодействие (w-6 ненасыщенные жирные кислоты и др.). Эссенциальные жирные кислоты образуют важный компонент клеточных мембран, являются предшественниками эйкозаноидов и необходимы для клеточного метаболизма [1]. Липопротеины оказывают регуляторные эффекты на иммунный ответ, метаболизм клеток системы иммунитета и неспецифическую устойчивость к патогенам [2]. Взаимосвязь иммунной и липидтранспортной систем обычно анализируется на нескольких проблемах.

Во-первых, это изучение роли системы иммунитета в развитии атеросклероза: общепризнанно участие иммунных механизмов в формировании атеросклеротической бляшки [3, 4]. Во-вторых, изучение и характеристика липидного состава мембран иммунокомпетентных клеток и его влияние на структурно-функциональные особенности клеток [5]. В тоже время следует помнить, что как липидтранспортная, так и система иммунитета не являются строго органолокализованными, а диффузно распространены в организме, поэтому последствия их взаимодействия могут далеко выходить за рамки только атеросклеротического процесса.

Целью настоящего сообщения является анализ данных, касающихся влияния состояния липидтранспортной системы (ЛТС), в частности, различных фракций холестерина на клинические и лабораторные показатели системы иммунитета (СИ).

Холестерин в покоящихся и пролиферирующих лимфоцитах.
Система иммунитета обеспечивает постоянство внутренней среды и защиту организма от инфекционных агентов. Несмотря на то, что принято выделять гуморальное и клеточное звенья иммунитета, в основе любой иммунной реакции лежат клеточные феномены: пролиферация, дифференцировка и распознавание. Эффективность указанных процессов определяется активностью метаболизма иммунокомпетентных клеток, который в определенной степени зависит от состояния клеточных мембран, а, следовательно, и липопротеинов, входящих в их состав. Поступление в клетку избытка холестерина (ХС) и повышение его содержания в мембране клетки понижает ее жидкостные свойства, проницаемость и метаболическую активность в целом, а также и функционирование рецепторов лимфоцитов [5, 6, 7]. Одним из важнейших механизмов нарушения функций системы иммунитета является патология клеточных мембран иммунокомпетентных клеток в результате активации перекисного окисления липидов, накопления холестерина, проявлений трансмембранной ассиметрии липидов, дефицита полиеновых кислот и др. [8].

В норме содержание ХС как в клетке, так и в плазматической мембране достаточно стабильно. D.Allan и M.J.Crumpton [9] изучали плазматические мембраны лимфоцитов, полученных из мезентериальных лимфатических узлов свиней и установили, что в среднем цитоплазматические мембраны животных клеток содержат около 128 мкг ХС/мг белка (что составдяет 30% всех мембранных липидов), 0,672 мг фосфолипидов/мг белка. Л.М.Рыжова и соавт. [10] изучали липиды плазматических мембран лимфоцитов у больных атеросклерозом и их детей. У взрослых здоровых мужчин содержание ХС в клеточной мембране составило 176,1+9,1 мкг ХС/мг белка, отношение ХС/ФЛ - 1,02+0,06. В тоже время, у больных эти показатели были выше - 235,7+9,4 и 1,24+0,12 (Р<0,05) соответственно.

Гомеостаз холестерина в клетке поддерживается совместной регуляцией эндогенного синтеза и экзогенного захвата холестерина липопротеинов рецепторами ЛПНП. Поступление экзогенного холестерина опосредуется специфическими рецепторами к ЛПНП, которые имеются на лимфоцитах и моноцитах (CD91). Синтез эндогенного холестерина ингибируется в краткосрочных культурах лимфоцитов в отсутствии экзогенных липидов [11]. На клетках лимфоцитарного ряда с помощью моноклональных антител находят рецепторы к ЛПНП. Они выявлены на 60% нестимулированных В-лимфоцитов периферической крови, Количество клеток, несущих рецепторы к ЛПНП, возрастает при стимуляции В-лимфоцитов ИЛ-2 (до 79%), PWM (до 95%) [12].

Имеется предположение, что модификация уровня мембранного холестерина лимфоцитов лежит в основе регуляции активности этих клеток липопротеинами плазмы крови. По мнению J.A. Cuthbert и соавт. [13] доступность холестерина - основная причина, способствующая пролиферации лимфоцитов. Эндогенно синтезированный холестерин или полученный извне, может использоваться для нового биосинтеза мембран. Митогенная стимуляция человеческих лимфоцитов увеличивает скорость синтеза эндогенного стерола, который наблюдается в течении 4-х часов после стимуляции и подавляется специфическим ингибитором активности ГМГ-КоА-редуктазы - мевинолином. При стимуляции лимфоцитов мыши фитогемагглютинином выявлено, что синтез ДНК начинается через 24 часа культивирования и достигает максимума к 48 часам; в тоже время, синтез стеролов начинается уже через 4 часа и достигает максимума к началу синтеза ДНК [14]. Само по себе внесение ХС в покоящуюся культуру лимфоцитов не вызывает усиления пролиферации, остающейся на уровне спонтанной. Однако при митогенной активации клеток повышение концентрации ХС приводит к комитогенному эффекту [15].

Данные о влиянии холестерина различных классов липопротеинов на пролиферативную активность лимфоцитов при их стимуляции митогенами в определенной степени противоречивы. Показано, что при ингибировании синтеза холестерина фтормевалонатом (на уровне синтеза изопентинилпирофосфата и последующих конечных продуктов пути биосинтеза холестерина) митогенстимулированная пролиферация клеток в отсутствие липопротеинов также полностью блокировалась. Добавление ЛПНП восстанавливало ответ до нормального. Сами ЛПНП и мевалонат в физиологических концентрациях по отдельности не приводили к восстановлению синтеза ДНК в лимфоцитах при блокаде ловастатином. ЛПНП не влияли на способность фтормевалоната блокировать синтез холестерина. [16].

Мы обнаружили различия в пролиферативной активности лимфоцитов (при их стимуляции ФГА) в зависимости от показателей ЛТС сыворотки крови. Обследовано 46 больных артериальной гипертензией. Спонтанная РБТЛ не превышала 10% и практически не зависела от исходного уровня общего ХС. Через 72 часа культивирования лимфоцитов при их стимуляции ФГА число бластных клеток у больных с ХС сыворотки крови более 7,3 ммоль/л достоверно превышало такое у лиц, с ХС менее 5,2 ммоль/л (50,4+4,00% и 32,5+4,21% соответственно, Р<0,01). Выявлена положительная корреляционная связь между содержанием ХС, ЛПНП в сыворотке крови и силой пролиферативного ответа, причем корреляционные коэффициенты возрастали по мере роста ХС [17].

По другим данным при ингибировании эндогенного синтеза холестерина пролиферация митогенстимулированных лимфоцитов значительно снижалась, несмотря на наличие внешнего источника холестерина, что сопровождалось как обеднением мембраны ХС, так и ее обогащением [18, 19].

Некоторые авторы считают, что среди ЛПНП сыворотки крови имеются ЛПНП-ингибиторы (LDL-In), обладающие иммунорегуляторными свойствами, в т.ч. подавляющие пролиферацию лимфоцитов, вызванную антигенами. Обнаружено, что ЛПНП-ингибиторы (LDL-In) в высокой концентрации на 80% подавляют иммунный ответ на эритроциты барана у мышей. При этом к ЛПНП-ингибиторам разные субпопуляции лимфоцитов человека обладают различной чувствительностью. Отмечена прямая супрессия нативными ЛПНП лимфоцитарного ответа [20]. Показано, что физиологические концентрации липопротеинов плазмы крови человека угнетают трансформацию периферических Влимфоцитов под действием вируса Эпштейн-Барр [2 1].

Липопротеины атерогенных классов угнетают ФГА индуцированную пролиферацию, причем это в большей степени характерно для липопротеинов, выделенных у больных ИБС, что косвенно подтверждает существование специфического подкласса липопротеинов, который обладает ингибирующим эффектом на пролиферативную активность лимфоцитов [22].

Полагают, что супрессорный эффект липопротеинов может быть связан с соотношением числа Т-лимфоцитов и макрофагов. Супрессорный эффект липопротеинов максимален, когда количество прилипающих клеток равно количеству Т-лимфоцитов. Преинкубация ЛПНП с моноцитами снижает супрессорный эффект последних. Другой механизм может быть связан с тем, что моноциты секретируют растворимый фактор (вероятно, не интерлейкин-1), который влияет на пролиферацию лимфоцитов. Преинкубация моноцитов в течение 24 часов с ЛПНП и ЛПОНП отменяет их (моноцитов) способность усиливать пролиферативный ответ лимфоцитов; тогда как преинкубация очищенных Т-лимфоцитов с липопротеинами не изменяет их способность к пролиферации, синтез ИЛ-1 не изменяется [25].

Установлено, что ЛПНП подавляют фагоцитоз заряженных частиц и активацию окислительных систем как мононуклеарных, так и полинуклеарных макрофагов [23]. По другим данным, ЛПНП здоровых людей в концентрации 50 мкг белка/мл приводят к "метаболическому взрыву" в лизосомах моноцитов, сопряженное с нарушением рецепторного аппарата клеток [24].

Мембраны иммунокомпетентных клеток служат мишенью действия иммуномодуляторов и ЛПНП. Методами электронного парамагнитного резонанса и поляризации иммунофлюоресценции были исследованы свойства мембран тимоцитов и клеток селезенки. После введения мышам кортикостероидных гормонов и циклофосфамида цитоплазматические мембраны приобретали ригидные свойства, соотношение холестерин/фосфолипиды увеличивалось [26]. Показательны изменения свойств биологических мембран связанные с возрастом. Известно, что у экспериментальных животных с возрастом имеет место физиологическая иммуносупрессия вследствие чего возрастает число иммунопатологических расстройств [27]. Сыворотки крови пожилых людей, содержащие повышенные уровни триглицеридов, общего ХС, ЛПНП, ЛПОНП дозозависимо ингибировали ИЛ-2-зависимую пролиферацию [28].

Иммунный статус и холестерин

Целый ряд данных, полученных при параллельном анализе состояния ЛТС и отдельных показателей СИ, как качественных, так и количественных, подтверждают различия в состоянии системы иммунитета у лиц с гипо- и гиперхолестеринемией. Так, M.F.Muldoon с соавт. [29] при обследовании здоровых мужчин (средний возраст 46 лет) установил, что у лиц с более низким содержанием холестерина было достоверно ниже количество лимфоцитов периферической крови, общих Т-лимфоцитов и CD8+-клеток (Р<0,05). У них же наблюдалась выраженная тенденция к снижению количества CD4+-лимфоцитов и уменьшению продукции ИЛ-2 при стимуляции лимфоцитов ФГА.

Сходные результаты получены при обследовании 42 детей, получавших гипохолестериновую диету в течении 6 месяцев. На фоне значительного снижения (Р<0,008) общего холестерина сыворотки крови, достоверно (Р<0,01) снижался уровень субпопуляций Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+), однако общее число лимфоцитов было в пределах нормы. Имела место значительная корреляция между некоторыми субпопуляциями Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+) и уровнем триглицеридов (Р<0,05) [30].

Под нашим наблюдением находилось 893 пациента с различной соматической патологией и практически здоровых человека, которым был проведен анализ состояния ЛТС и СИ. Уровень общих Тлимфоцитов возрастал с увеличением общего холестерина сыворотки крови. Число Т-лимфоцитов составило 58,9+2,09% (при ХС 4,6+0,07 ммоль/л), 60,3+1,03% (при ХС 5,8+0,05 ммоль/л), 64,3+2,12% (при ХС 6,7+0,07 ммоль/л) и 64,8+2,86% (при ХС 9,2+0,85 ммоль/л). Такая тенденция не наблюдалась при анализе активных Т-лимфоцитов и Т-супрессоров.

Уровень Т-хелперов возрастал с увеличением общего холестерина сыворотки крови: 36,3+1,08%, 41,2+2,53% и 41,3+4,61% (при росте ХС от 5,8+0,05 ммоль/л до 9,2+0,85 ммоль/л).

Количество В-лимфоцитов имело тенденцию к снижению (Р<0,01), при росте уровня общего холестерина сыворотки крови. Число лимфоцитов сыворотки крови увеличивалось при росте уровня общего холестерина сыворотки крови, максимально в группе с наибольшим содержанием ХС. [31, 32]. Полученные результаты близки данным А .А.Генкина [33].

При культивировании лимфоцитов с ЛПОНП здоровых и больных ИБС, их способность к формированию активных Е-РОК не менялась. В тоже время, ЛПНП от больных с гиперхолестеринемией вызывали достоверное повышение числа активных Е-РОК (62,0+3% против 47,0+4%). [22].

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования