Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Посмотрите новые поступления ... Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Патологическая биохимия | Обзорные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Обзорные статьиСистемные изменения у женщин в климактерии

Проблемы менопаузального периода и заместительная гормональная терапия у женщин с сахарным диабетом 2 типа

(Обзор литературы)

О.Р. Григорян, Т.В. Себко*, И.П. Мешкова, М.Б. Анциферов

Эндокринологический научный центр РАМН, *Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ, Москва

Проблемы репродукции, N5-1998, с.69-75

В начало...


(Продолжение)

Роль эстрогенов в развитии остеопений при сахарном диабете 2 типа

Чувствительность кости к снижению уровня половых гормонов была замечена более 50 лет назад Albright et al, который заметил связь менопаузы с остеопорозом. Дефицит эстрогенов повышает уровень процессов костного ремоделирования и приводит к нарушению баланса костной резорбции и образования, в результате чего теряется сетчатость кости, и возникает остеопороз. Цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-11 и колоний-стимулирующий фактор макрофагов могут быть вовлечены в процесс костной резорбции за счет стимуляции созревания предшественников остеобластов. Косвенные доказательства предполагают, что ИЛ-1, который стимулирует резорбцию in vivo, действует на начальную стадию потери костного вещества, вызванную дефицитом эстрогенов. Эти цитокины производятся в огромных количествах моноцитами периферической крови у женщин с удаленными яичниками и клетками костного мозга крыс с удаленными яичниками, действуя антагонистически по отношению к заместительной терапии эстрогенами. Эти данные показывают, что эстрогены модулируют продукцию различных цитокинов, и что дефицит эстрогенов должен усиливать костную резорбцию за счет увеличения количества этих цитокинов [33, 37].

Через влияние на ускорение распада кости и разобщение образования кости и ее резорбции, дефицит эстрогенов, возможно, основная причина остеопороза у женщин после 50 лет. Таким образом, дефицит эстрогенов напрямую вовлечен в возрастное повышение частоты переломов, связанных с повышенной ломкостью костей.

На сегодняшний день наиболее обоснованной считается теория о роли возрастных изменений в организме женщины, связанных со снижением, а затем и прекращением функции яичников, прежде всего выработки эстрогенов [48]. Однако, у всех женщин снижается продукция эстрогенов в климактерическом периоде, но лишь часть страдает остеопорозом. Поэтому наряду с дефицитом эстрогенов, патогенез постменопаузального остеопороза включает в себя и другие звенья (витамин Д3, ПТГ, кальцитонин) [5]. В отсутствие эстрогенов кость более подвержена резорбирующему действию ПГТ, снижению активности 1-a-гидроксилазы, вследствие чего нарушается продукция кальцитриола почками. Учитывая, что эстрогены предотвращают потерю костной ткани, их применение показано и при лечении женщин, больных диабетом [28].

Особенности проведения заместительной гормонотерапии (ЗГТ) у женщин, страдающих климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета 2 типа

В настоящее время у части врачей создалось негативное отношение к гормональным контрацептивам, что автоматически переносится и на гормонотерапию в перименопаузальном и постменопаузальном периодах. Пероральная контрацептивная терапия и заместительная гормональная терапия похожи в том, что включают в себя назначение эстрогенов, обычно в комбинации с гестагенами. Принципиальное отличие заключается в том, что при пероральной контрацептивной терапии проводится терапия эстрогенами в дозах, превышающих физиологические, с целью подавления овуляции, в то время как при ЗГТ корректируется существующая гормональная недостаточность. Наряду с подавлением овуляции, действие избыточного количества эстрогенов приводит к развитию метаболических нарушений, приводя к изменениям метаболизма углеводов. Самым важным звеном этого механизма является повышение активности кортикостероидов [17], приводящей к инсулинорезистентности. Эти изменения не отмечаются при назначении физиологических доз заместительной гормональной терапии. Фактически, в противоположность вышеизложенному, физиологическая ЗГТ эстрогенами, приводит к улучшению показателей углеводного обмена. Известно, что на пациенток сильное влияние оказывает популярная литература и точка зрения врача с акцентом на возможные отрицательные эффекты ЗГТ [9]. Создается впечатление, что несмотря на интенсивную пропаганду ЗГТ, подавляющее большинство наших врачей и женщин смирились с необратимостью климактерических расстройств, а страх перед онкологическими заболеваниями делает невозможным преодоление стереотипа, что климактерический синдром - неизбежность, которую надо перетерпеть. Особенно это отчетливо видно на примере женщин, страдающих сахарным диабетом. Учитывая непрямое влияние ЗГТ на углеводный обмен и недостаток информации по данной проблеме, больные сахарным диабетом от проведения ЗГТ, как правило, воздерживаются.

По данным отечественной литературы применение ЗГТ у больных климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета требует особого отношения, в связи с неблагоприятным воздействием эстроген-гестагенной терапии на углеводный обмен. Установлено, что эстрогены, вызывая нарушения толерантности глюкозы, приводят к изменениям в углеводном обмене, причем гестагенный компонент также влияет на углеводный обмен. Отмечено, что гестагены типа 19 нортестостерона усиливают нежелательный эффект эстрогенов на углеводный обмен, а гестагены, синтезированные из 17 гидроксипрогестерона, значительно уменьшают эти изменения в углеводном обмене. Поэтому считается, что особую значимость приобретает именно подбор препарата для ЗГТ у больных с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета [7]. Однако, гипергликемизирующий эффект эстрогенов транзиторен, зависит от их дозы и длительности применения, и не является противопоказанием к назначению при соответствующей коррекции углеводного обмена [2].

Отмечен [11] положительный эффект при проведении ЗГТ эстроген-гестагенными препаратами, включающими в свой состав медроксипрогестерона ацетат, в течение 3-х месяцев на фоне сахарного диабета II типа. Andersson B. et al отметили, что во время лечения женщин с ИНЗСД эстрадиолом, уровень глюкозы натощак снижался с 12,1 0,4 ммоль/л до 9,5 0,4 ммоль/л; HbA1c с 8,7 0,2% до лечения эстрадиолом до 7,5 0,2% после лечения; а концентрация С-пептидов cнижалась с 1,29 0,11 нмоль/л до 1,09 0,11 нмоль/л, причем у женщин, больных диабетом по сравнению с женщинами, не страдающими сахарным диабетом, была выявлена гиперандрогения [12, 13].

В двух больших популяционных исследованиях недавно сообщалось, что использование конъюгированных эстрогенов ассоциируется со сниженным нарастанием уровней, как базального инсулина, так и после пищевой нагрузки. Однако этот факт коррелирует с повышенной частотой сахарного диабета 2 типа [12, 14, 27, 40].

Cagnacci и соавт. провели анализ влияния трансдермально назначаемого 17$\beta$-эстрадиола (50мкг/день) на показатели перорального глюкозо-толерантного теста, секреции инсулина и С-пептида у 15 постменопаузальных женщин спустя 3 мес. Не было выявлено изменений в уровне глюкозы, в ходе глюкозотолерантного теста секреция инсулина значительно снизилась, секреция С-пептида значительно повысилась. Повышение секреции С-пептида без сопутствующего изменения ответа глюкозы свидетельствует об увеличении чувствительности $\beta$-клетки к стимуляцииглюкозой; повышение секреции С-пептида с сопутствующим снижением секреции инсулина свидетельствует о лучшей элиминации инсулина; снижение секреции инсулина без сопутствующего изменения ответа глюкозы позволяет предположить снижение инсулинорезистентности. Таким образом, эти эффекты эстрадиола являются действительно противоположными изменениям, происходящим при наступлении менопаузы [22, 47].

Интенсивные исследования о влиянии эстрогенов на организм животных с сахарным диабетом, показали, что назначение эстрогенов уменьшает, до 60%, риск развития сахарного диабета у крыс с частичной панкреатэктомией. Это связано с компенсаторной гипертрофией и гиперплазией панкреатических островковых клеток. Подобные улучшения отмечались при анализе культур изолированных панкреатических островков у животных с удаленными яичниками, леченных эстрогенами. Было показано значительное увеличение инсулиновой секреции на введение глюкозы по сравнению с нелеченными животными. Так же было показано снижение инсулинорезистентности на введение эстрогенов в мышцах скелета, диафрагмы и жировой ткани. Аналогично, в большинстве исследований, посвященных влиянию монотерапии эстрадиолом у женщин в постменопаузе, было отмечено улучшение уровня глюкозы в ходе перорального глюкозотолерантного теста и элиминации инсулина с одновременным снижением инсулинорезистентности [47].

Как правило режимы ЗГТ, назначаемые женщинам с интактной маткой в период постменопаузы включают в себя длительную терапию эстрогенами с добавлением гестагенов, в то время как монотерапия эстрогенами назначается женщинам в постменопаузе после гистерэктомии. В настоящее время описано только несколько исследований по влиянию конъюгированных эстрогенов в обычно назначаемой дозе 0,625 мг/день и половина этих исследований свидетельствует об улучшении углеводного обмена, а половина - об отсутствии какого-либо влияния на углеводный обмен. Считается, что доза эстрогенов, превышающая 1,25 мг/день, приводит к значительному ухудшению глюкозотолерантности и инсулинорезистентности [47].

Четыре из наиболее часто используемых прогестагенов, которые используются в европейских комбинированных режимах терапии включают норэтистерона ацетат, левоноргестрел, медроксипрогестерона ацетат и дидрогестерон. При анализе влияния этих препаратов на метаболизм глюкозы и инсулина, норэтистерона ацетат считается практически нейтральным препаратом, в то время как левоноргестрел и медроксипрогестерона ацетат способствуют развитию инсулинорезистентности. При их комбинации с эстрогенами, прогестагены могут оказывать влияние, аналогичное таковому при монотерапии, однако выявляется ряд новых особенностей. Комбинация норэтистерона ацетата является нейтральной по отношению к показателям углеводного обмена. В противоположность этому, комбинации левоноргестрела и медроксипрогестерона ацетата могут приводить к ухудшению толерантности к углеводам [16, 21, 38, 47]. Что касается лечения и профилактики урогенитальных расстройств, связанных с дефицитом эстрогенов, то в настоящее время назначение ЗГТ является самым перспективным направлением. По данным отечественных авторов [1] ЗГТ эстриолом ("Овестин", фирма "Органон", Голландия) при лечении местных урогенитальных нарушений у женщин с СД 2 типа в постменструальной фазе клинически оправданно, не влияет на степень компенсации углеводного обмена и может являться средством профилактики рецидивирующих инфекций мочеполовых органов.

Постменопаузальный период включает в себя не только физиологические процессы, но и общие изменения при переходе из среднего возраста в старость, в частности, "психологическую перестройку" [3], что необходимо учитывать при обучении женщин, страдающих сахарным диабетом 2 типа.

Диабетическая программа обучения для женщин с диабетом 2 типа в состоянии менопаузы требует модификации. Постменопауза ассоциируется со снижением скорости метаболических процессов, в результате чего требуется меньше калорий для поддержания массы тела. Если количество калорий не снижено по крайней мере на 20% после менопаузы у данной категории женщин, то неизбежно повышение массы тела. Если больная СД 2 типа не включает в свою программу дозированную физическую нагрузку и снижение в своем рационе жиров животного происхождения, то естественно очень скоро повышение массы тела приведет к прогрессированию инсулинорезистентности, повышению уровня сахара в крови, увеличению дозы сахаропонижающих препаратов.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования