Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Обзорные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиФторхинолоны: значение, развитие исследований, новые препараты, дискуссионные вопросы: синдрома темафлоксацина

Научные статьиФторхинолоны: значение, развитие исследований, новые препараты, дискуссионные вопросы: tabone

Научные статьиСравнительный морфологический анализ состояния суставного хряща, эпифизарной пластинки, губчатой кости и синовиальной оболочки коленного сустава у детей, получавших и не получавших ципрофлоксацин: муковисцидоз, апластическая анемия, ципрофлоксацин, хондротоксичность.

Научные статьиЦипрофлоксацин в терапии тяжелых инфекций у детей: (1)

Норфлоксацин в педиатрической практике

Буданов С.В.

Москва

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1999-N6, стр. 3-5.

В начало...


Фторхинолоны (ФХ) с момента открытия и внедрения в медицину в начале 80-х годов занимают ведущее место в лечении тяжелых форм инфекционно-воспалительных заболеваний. Исключительная роль ФХ в лечении инфекций обусловлена двумя обстоятельствами:

- широким распространением множественноустойчивых штаммов возбудителей и снижением эффективности антибиотикотерапии;

- уникальными свойствами данной группы соединений, характеризующихся широким антимикробным спектром, высокой антибактериальной активностью, сохранением чувствительности к этой группе препаратов большинства возбудителей инфекций.

Благоприятные особенности фармакокинетики (высокая биодоступность, отличное тканевое проникновение, пролонгированное действие у многих представителей этой группы), относительно низкая токсичность, хорошая переносимость и высокая эффективность приближают ФХ к идеальным химиотерапевтическим средствам, отвечающим требованиям, предъявляемым к современным антимикробным препаратам.

В дополнение к вышесказанному, цитокинетические характеристики ФХ и способность проникать внутрь клетки лежат в основе их эффективности при хламидийной, микоплазменной инфекции, микобактериозах и др. Круг показаний к назначению ФХ в настоящее время определен достаточно четко, позволяя рассматривать их как основной компонент в комплексной терапии тяжелых форм инфекционно-воспалительных и гнойно-септических заболеваний. Они эффективны как в монотерапии, так и в составе различных комбинаций антибиотиков.

При доклиническом изучении было показано, что в терапевтических дозах и дозах, многократно их превышающих ФХ, не обладают канцерогенным, тератогенным и эмбриотоксическим действием. Выявленные в процессе терапии ФХ нежелательные реакции, проявляющиеся в угнетении кроветворения, повышении активности ферментов печени, желудочно-кишечных расстройствах, нейротоксичности, фототоксичности, являются обратимыми и, как правило, исчезают после отмены терапии [1].

Особое место в перечне побочных реакций на ФХ занимает выявленная в эксперименте артротоксичность, проявляющаяся в ингибирующем действии ФХ на развитие хрящевой ткани у неполовозрелых животных. Однако этот эффект проявлялся только при применении препарата в дозах (в 20-25 раз), превышающих терапевтические. Достоверные, подтвержденные патоморфологическими исследованиями, данные об изменениях хрящевой ткани, костно-суставных поверхностей у взрослых и детей, леченных ФХ, как и у женщин, получавших эти препараты в различные сроки беременности, практически отсутствуют [1]. Тем не менее экспериментальные находки признаков артротоксичности, полученные при токсикологических исследованиях у неполовозрелых собак и крыс, послужили основанием для ограничения применения ФХ у детей до 16 лет. Поскольку данное ограничение включено в раздел "Противопоказания" инструкций по применению ФХ, оно является юридическим основанием для запрета назначения препаратов данной группы у детей.

В последние 5-7 лет, несмотря на официальный запрет, ФХ применяются часто по жизненным показаниям, в частности, при лечении инфекций дыхательного тракта у детей всех возрастных групп с муковисцидозом. Из современных ФХ наибольший опыт применения у детей накоплен для ципрофлоксацина, офлоксацина и пефлоксацина, препаратов, выпускаемых одновременно в двух лекарственных формах: для внутривенного введения и приема внутрь. ФХ с высоким клиническим и бактериологическим эффектом применяли также: при лечении кишечных инфекций (шигеллез, сальмонеллез), вызываемых полирезистентными штаммами возбудителей; при различных формах легочной патологии, в том числе у новорожденных; при лечении менингита, вызванного Pseudomonas aeruginosa; сепсиса; для профилактики и лечения инфекций у детей с нейтропенией после гормональной цитостатической терапии. При анализе применения ципрофлоксацина у 3341 ребенка побочные реакции были отмечены в 3% случаев, половина из которых приходились на желудочно-кишечные расстройства, кардиоваскулярные (3%) и гематологические нарушения. При целенаправленной оценке частоты выявления артралгий среди 1308 детей с муковисцидозом, леченных только ципрофлоксацином, они были выявлены в 3,2% случаев (по материалам 10 публикаций); при терапии ФХ других бактериальных инфекций отмечались в 0,4% случаев и носили, как правило, транзиторный характер [2].

Среди большого объема информации, накопленной за почти 10 лет применения ФХ у детей наибольшее значение имеют данные о широком применении норфлоксацина (НФ) внутрь в Японии [3]. Проведенное одновременно дополнительное токсикологическое изучение действия НФ на хряшевую и костную ткань при длительном применении у неполовозрелых животных не принесли новых данных о частоте возникновения артропатий, механизме и характере морфологических изменений в хрящевой ткани. В большинстве случаев наблюдали лишь небольшие кровоизлияния на поверхности суставов, без изменений структуры хряща. Однако это выявлялось только при применении больших доз препарата [3].

В клиниках Японии у детей НФ применяли по широким показаниям: при инфекциях дыхательного тракта, мочевыводящих путей (ИМВП), инфекциях кожи и мягких тканей, кишечных инфекциях и др. В рамках Национальной программы группа исследователей, объединенных в Группу по изучению норфлоксацина в педиатрии (Pediatric study group for Norfloxacin), провела исследование эффективности и переносимости препарата у 406 детей различных возрастных групп по указанным выше показаниям. В задачу данной программы входили тщательное изучение зависимости эффективности НФ от величины назначаемых доз под контролем фармакокинетики, данных бактериологического исследования с идентификацией возбудителя; установление возможной связи между этиологией заболевания и режимом антибиотикотерапии; рекомендация оптимальных режимов лечения. НФ оценивали при назначении в различных вариантах суточных доз: 1,5-2,9; 3-4,8; 5,1-6,1 мг/кг внутрь в таблетках. Значения основных фармакокинетических параметров - пика концентрации в крови (Cmax) и времени полувыведения (Т1/2), определенные после однократного приема внутрь НФ в указанных выше дозах, составили соответственно 0,37; 0,56 и 0,92 мкг/мл при среднем значении Т1/2 - 2,6 ч.

Результаты лечения в целом по всем нозологическим группам инфекций были расценены как отличные: излечение и элиминация возбудителя были отмечены в целом у 94,3% больных, при колебаниях эффекта в зависимости от формы заболевания от 80,8 до 100% [4]. Клинический эффект при острой пневмонии и других респираторных инфекциях наблюдали в 80,8-81,8% случаев, при острой дизентерии - в 95,8% случаев, при энтеритах, обусловленных Campylobacter jejuni или Salmonella enteritidis, в 100% случаях. Излечение по бактериологическим показателям отметили в 84,3% случаев. Как оптимальную дозу НФ авторы рекомендуют 6-12 мг/кг, при длительности лечения - 7 дней, у детей младших возрастных групп - 5-7 дней. Каких-либо побочных эффектов, за исключением нескольких случаев эозинофилии, выявлено не было.

Другой группой исследователей аналогичные результаты были получены у 62 детей в возрасте от 2 до 15 лет, получавших НФ по поводу инфекций дыхательного тракта (13 больных), ИМВП (15 больных) и кишечных инфекций (34 больных). Препарат назначали в средней суточной дозе 4,4 1,2 мг/кг. При фармакокинетическом исследовании после однократного приема внутрь НФ Cmax в крови через 2 часа после приема препарата составляла 0,37 мкг/ мл, Сmin - через 8 часов - 0,11 мкг/мл. Максимальные концентрации НФ в моче достигали значительных уровней и колебались в течение срока наблюдения (8 часов) в пределах 125-162 мкг/мл. Установлен дозазависимый характер фармакокинетики, с прямо пропорциональной зависимостью уровня концентраций в крови от величины вводимой дозы. Средняя клиническая эффективность НФ в трех группах наблюдаемых больных составила 98,4%. Все выделенные штаммы возбудителей (Staphylococcus aureus, S.epidermidis, Escherichia coli, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Salmonella spp., Campylobacter jejuni (всего 342 штамма) были чувствительны к препарату. Элиминация возбудителей установлена во всех случаях, за исключением 3 больных с кампилобактериозом, у которых наблюдали только снижение высеваемости, без полной эрадикации. Наряду с высокой клинической и бактериологической эффективностью, установлена хорошая переносимость препарата. Лишь у одного больного было отмечено легкое головокружение, которое однако не потребовало прекращения лечения. Отличные клинические результаты, сохранение чувствительности к НФ основных возбудителей инфекций дыхательного тракта, ИМВП, кишечных инфекций и благоприятные фармакокинетические характеристики позволили сделать авторам вывод о том, что препарат высокоэффективен, хорошо переносится детьми и удобен для применения в педиатрической практике. Побочные реакции были легкими и быстро обратимыми [5].

При сравнительном изучении эффективности НФ, амоксициллина, налидиксовой кислоты, фосфомицина при ИМВП по клинической и бактериологической эффективности (100% и 92,9% соответственно) НФ превосходил действия референс-препаратов по анализируемым параметрам. В основе высокой эффективности НФ при ИМВП лежит высокий уровень препарата в моче, существенно превышающий значение МПК для большинства уропатогенов. Из рассматриваемой серии работ, касающихся оценки НФ при ИМВП, сделан вывод, что препарат по эффективности, отличной переносимости, сохранению чувствительности к его действию большинства возбудителей, отличным фармакокинетическим показателям является лучшим из современных уроантисептиков [6].

Анализ эффективности и переносимости НФ при острой дизентерии у 42 детей в возрасте от 8 до 12 лет, получавших НФ в таблетках по 50-100 мг в средней суточной дозе 8 мг/кг представлен в работе [7]. Фармакокинетические данные после однократного приема препарата в 3 разных дозах показали, что средние значения Cmax, а также площади под фармакокинетической кривой характеризуют НФ как препарат с умеренным всасыванием и распределением. При определении чувствительности 128 штаммов Shigella sonnei было установлено, что все выделенные у больных штаммы шигелл оказались чувствительными к концентрациям препарата, создаваемым при его приеме внутрь в дозе не менее чем 5,2-6,1 мг/кг. Значения МПК НФ для 65 штаммов шигелл составляли 0,78 мкг/мл, для 63 - 0,39 мкг/мл. По степени антибактериальной активности НФ превосходил лишь полимиксин Е, а по средним значениям МПК он сравним с ФХ II поколения. Клиническая эффективность препарата при указанном режиме лечения была расценена как высокая, выздоровление отмечено у 95,2% больных [7].

В двух группах больных (28 детей) с лабораторно подтвержденными кишечными инфекциями была определена чувствительность возбудителей (E.coli, Salmоnella spp., S.enteritidis, Campylobacter jejuni) к НФ. Устойчивых штаммов обнаружено не было. Клиническая эффективность при колебаниях суточной дозы препарата в зависимости от тяжести заболевания от 3,1 до 16,7 мг/кг и длительности лечения от 6 до 14 дней составила 94,1%, элиминацию возбудителей наблюдали у 92,9% детей. Не было выявлено каких-либо проявлений побочного действия препарата как клинически, так и при лабораторных исследованиях. Сделан вывод о целесообразности широкого использования НФ в педиатрической практике [8].

Большое место в этой программе отводится оценке эффективности НФ и при инфекциях дыхательного тракта. Схема изучения эффективности НФ во всех случаях включала: отработку общих режимов терапии на основе изучения фармакокинетики препарата, изучения чувствительности к НФ выделенных штаммов возбудителей, анализ и оценку результатов по комплексу клинических и лабораторных данных.

По результатам исследований, выполненных на большом клиническом материале, делается заключение, что НФ из современных ФХ характеризуется наименьшей токсичностью и лучшей переносимостью. По степени эффективности и переносимости; сохранению чувствительности к его действию практически всех штаммов возбудителей инфекций дыхательного тракта, ИМВП, кишечных инфекций, гнойно-воспалительных заболеваний кожи и кожных структур НФ превосходит другие ФХ II-III поколений и является приемлемым для использования в педиатрической практике. Причиной отличной переносимости НФ у детей и практического отсутствия побочных реакций в пределах назначаемых доз является меньшая биодоступность препарата, меньшее тканевое распределение, отсутствие накопления в тканях. У наблюдаемых детей не было выявлено артропатий или каких-либо других реакций, свидетельствующих о возможном ингибирующем действии НФ на хрящевую ткань.

На основании данных мультицентрового исследования, опубликованных в нескольких номерах журнала "Jpn. J. Antibiotics" [3-6, 8] норфлоксацин был официально разрешен в Японии еще в начале 90-х годов для применения у детей всех возрастных групп по широкому спектру показаний.

К сожалению, эти исследования не дошли до педиатров России. Поскольку речь идет о эффективности лечения наиболее распространенных инфекций у детей (ИМВП, инфекции дыхательного тракта, кишечные инфекции и др.), вопрос о возможности применения НФ у детей по этим показаниям заслуживает внимания и нуждается в дополнительном обсуждении и изучении. По-видимому, является целесообразным под эгидой Государственного Фармакологического Комитета Минздрава РФ провести ознакомительные клинические испытания НФ при приеме внутрь у детей всех возрастных групп по детально разработанной программе.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1999-N6, стр. 3-5.

ЛИТЕРАТУРА

1. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М: 1998; 60-63; 333-340.

2. Wilson A.P., Gruneberg R.N. Ciprofloxacin: 10 years of clinical experience. Oxford 1977; 275.

3. Fujii R., Meguro H., Brimasu O. et al. Evaluation of norfloxacin in the pediatric field. Pediatric study group for norfloxacin. Jpn. J. Antibiot, 1990; 43: 1: 181-215.

4. Nakazama S., Nino K., Sato H. et al. Pharmacokinetics, bacteriological and clinical studies in the pediatric field on norfloxacin. Ibid;5: 799-807.

5. Imai N., Nakamura H., Miyazu M. et al. Basic and clinical studies on norfloxacin in the pediatric field. Ibid; 9: 1629-1648.

6. Tojonaga Y., Koizumi M., Imai H., Sakaguchi N. et al. Laboratory and clinical studies on norfloxacin in the pediatric field. Ibid; 43: 5: 808-825.

7. Bhattcharya K., Bhattacharya M.K., Dutta D. et al. Double-blind randomized clinical trial for safety and efficacy of norfloxacin for shigelosis in children. Acta Pediatr. 1997; 86: 3: 319-320.

8. Kuno K., Ogawa A., Nakao Y., et al. Clinical efficacy et safecy norfloxacin in pediatrics. Jpn. J. Antibiot, 1990; 43: 5: 884-88


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования