Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Медицинская генетика | Обзорные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиУровень нерасхождения хромосом на разных стадиях развития мужских половых клеток человека: Литература

Научные статьиИКСИ: существует ли риск возрастания частоты врожденных пороков развития?: интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида

Научные статьиДисомия хромосом в половых клетках мужчин при нарушении сперматогенеза: Литература

Научные статьиЦитогенетическое обследование супружеских пар в программе ЭКО: Литература

Научные статьиМолекулярно-цитогенетическая диагностика хромосомных аномалий у супружеских пар с нарушением репродуктивной функции: picthree

Научные статьиИКСИ: существует ли риск возрастания частоты врожденных пороков развития?: (1)

Научные статьиЦитогенетическое обследование супружеских пар в программе ЭКО: бесплодие, цитогенетический анализ, перицентрическая инверсия гетерохроматина.

Научные статьиМолекулярно-цитогенетическая диагностика хромосомных аномалий у супружеских пар с нарушением репродуктивной функции: tabfirst

Научные статьиНеобычное проявление синдрома Клайнфелтера у мальчика 1,5 лет: молекулярно-цитогенетическая диагностика мозаичной формы полисомии хромосомы Х: Литература

Научные статьиРазвитие эмбриона человека и некоторые морально-этические проблемы методов вспомогательной репродукции: сперматогенез

Научные статьиАссоциированный с беременностью протеин-А и другие макроглобулины как белковые маркеры перинатальной патологии: $\alpha$2-гликопротеин, pregnancy zone protein, PZP

Популярные заметкиПочему мы не гермафродиты, или кое-что о пользе асимметрии

Аномалии половых хромосом при нарушении репродуктивной функции у мужчин

(Обзор литературы)

С.Г. Ворсанова, В.О. Шаронин, Л.Ф. Курило

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ; Медико-генетический научный центр РАМН, Москва

В начало...


(Продолжение)

Впервые кариотип 46,X,Yq- был описан у мужчины с аспермией в 1973 г. [84]. Поскольку до этого были cообщения о нормальных фертильных мужчинах с таким же кариотипом, корреляция кариотипа и фенотипа была сомнительна. После выявления частичной делеции дистальной части эухроматинового района Yq у 6 мужчин с азооспермией установлено, что этот участок несет генетическую информацию, связанную с дифференцировкой мужских половых клеток [109]. Все пациенты имели нормальные наружные гениталии и гипопластичные яички. По гистопрепаратам биоптата яичка установлено отсутствие у одних половых клеток и клеток Сертоли, у других - выявлены только клетки Сертоли (при отсутствии половых клеток) [32, 57, 109]. При обнаружении крупных делеций Yq- в сочетании с азооспермией у мужчин наблюдается низкий рост [26, 67, 123]. Так, расположение фактора, контролирующего рост (GCY), было определено как проксимальное по отношению к AZF [30].

Менее распространенными структурными аномалиями являются кольцевые хромосомы Y. Образование такой хромосомы происходит при соединении точек разрыва в коротком и длинном плечах хромосомы Y. В большинстве случаев обнаруживается мозаицизм с клеточной линией 45,Х, описаны и полные формы 46,X,r(Y). У одного пациента с таким кариотипом был синдром Шерешевского-Тернера при мужском фенотипе [111]. Cтерильные мужчины с кольцевой хромосомой Y в кариотипе часто имеют нормальные наружные половые органы, но страдают азооспермией [42,46]. В ткани яичек стерильных мужчин с кольцевой хромосомой Y выявляют раннюю остановку сперматогенеза при полном отсутствии зрелых половых клеток, как при Ynf и Yq-. Кольцевая хромосома Y препятствует нормальной конъюгации гоносом в зиготене профазы I мейоза, что и вызывает нарушение развития сперматоцитов I и азооспермию.

Особый интерес представляют Y/гоносомные транслокации. Транслокации между двумя хромосомами Y мало изучены и могут отличаться от Yq изохромосом размерами обоих плеч [128]. Часто встречается мозаицизм с клеточной линией 45,Х. Наружные половые органы у пациентов гипопластичны, в яичках выявляются только незрелые половые клетки до сперматоцитов I, указывающие на блок сперматогенеза в профазе I мейоза, что предполагает нарушение конъюгации Y/Y деривата с хромосомой Х во время зиготены [121].

В случаях транслокации участка хромосомы Y на хромосому Х пациенты чаще всего имеют мужской фенотип, характерны бесплодие, азооспермия. При этом наиболее распространены кариотипы 46,Y,der(X)t(X;Y)(p22.3q11) и 46,X,der(X)t(X;Y)(p22.3.q11) [53].

Цитогенетически не выявляемые Х;Y транслокации часто наблюдаются у стерильных мужчин с кариотипом 46,ХХ [16, 91]. Эта патология выявляется при флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) c зондами, специфичными для определяющего пол участка короткого плеча хромосомы Y (ген SRY) [48, 75]. Мужчины с кариотипом 46,ХХ фенотипически сходны с больными с синдромом Клайнфельтера [16-18, 44], но отличаются нормальным ростом, размером зубов и отсутствием умственной отсталости. Синдром Ла Шапелля с кариотипом 46,ХХ у пациентов с мужским фенотипом встречается с частотой 1 на 20 000 - 24 000 новорожденных мальчиков. У этих пациентов отмечают азооспермию. Доказано, что у большинства пациентов материал хромосомы Y транслоцирован на короткие плечи одной из хромосом Х [52, 93]; длинное плечо хромосомы Y в таких случаях утрачивается, отсутствует и локус AZF, что объясняет азооспермию.

Синдром Сваера - кариотип 46,ХY и женский фенотип. Частота этой патологии 1 на 100 000 новорожденных девочек. У больных линейные соединительнотканные тяжи (steak) вместо гонад (агенезия или дисгенезия гонад). Из-за отсутствия клеток Сертоли в них не вырабатывается антимюллеров гормон, чем и объясняется сохранение мюллеровых протоков; в плазме уровень ЛГ и ФСГ повышен. Женский фенотип и отсутствие тестикулярной ткани указывают на нарушения формирования половых органов по мужскому типу на начальных этапах [1, 17]. В отличие от мужчин с кариотипом XX, у женщин с кариотипом XY может быть выявлена делеция небольшого участка хромосомы Y. Описаны случаи XY-агонадизма у сестер, имевших двух нормальных братьев [65]. Таким образом, материал хромосомы Y, недостаточный для ХY- и избыточный для ХХ-кариотипа, крайне вариабелен, что приводит к различным нарушениям строения внутренних и наружных половых органов [49,79]. Известны случаи реверсии пола (женский фенотип, кариотип 46,ХY) за счет дупликации в участке короткого плеча хромосомы Х. Этот локус - DSS (Dosage Sensitive Sex reversal) расположен в Xp21 и составляет 160 kb. Возможно этот ген играет роль "посредника" при формировании половых органов по мужскому или женскому типу [130].

При сравнении гистологии яичек стерильных мужчин, имеющих в кариотипе Ynf, Yq- или r(Y) хромосому, с таковой у пациентов с Y-транслокациями, установлено у последних отсутствие дифференцированных половых клеток [114]. По-видимому, степень генетической активности хромосомы Х также влияет на развитие пола, так как инактивация хромосомы Х у мужчин с кариотипом 46,ХХ не случайна. Очевидно, нормальный процесс инактивации генов хромосомы Х может быть нарушен разрывом в Хр и присоединением участка короткого плеча хромосомы Y.

Анализ полученных данных и сведения литературы [103] позволяют сделать три принципиально важных вывода:

- ген, определяющий пол, транслоцированный на другую хромосому, может неправильно экспрессироваться;

- некоторый ген, отличный от SRY, ZFY и других известных генов, ответственных за формирование пола, может оказывать частичное влияние на дифференцировку гонад;

- при дисгенезии или агенезии и нормальном кариотипе гонад аномалии половых желез могут быть объяснены воздействием тератогена.

Y/аутосомные транслокации - транслокации с участием хромосомы Y. В хромосоме Y очень много повторяющихся последовательностей ДНК, особенно Alu и Bkm, а также альфоидных повторов. Это может вызывать рекомбинацию с аналогичными последовательностями аутосом, участвующих в транслокации [85, 97, 110]. В большинстве семейных случаев Y/A транслокаций дистальная гетерохроматиновая часть хромосомы Y транслоцируется на короткое плечо акроцентрической хромосомы. Данный феномен может быть объяснен ассоциацией этих хромосом с комплексом ХY в стадии ранней пахитены. Если точки разрыва находятся в Yq12, мужчина фертилен без аномалий фенотипа. Y/A транслокация описана и для стерильных мужчин, это свидетельствует о вариабельности расположения точек разрыва в Yq12 и возможности их возникновения в дистальной или медиальной части Yq11, что приводит к нарушению функциональной структуры гена AZF.

Менее распространены транслокации хромосомы Y с участием других аутосом (групп A - C, E, F). Последствиями этого (в зависимости от расположения точек разрыва и воссоединения) является азооспермия, обусловленная потерей генов, в частности - нарушением конъюгации половых хромосом в мейозе, а также аномальная инактивация хромосомы Х [74].

При делеции хромосомы Y потеря гетерохроматина Yq12 и незначительной части эухроматина совместима с нормальным развитием гениталий и дифференцировкой пола. Делеции, распространяющиеся на более проксимальные участки Yq11, часто вызывают азооспермию. Интерстициальные микроделеции в Yq11 выявляются с помощью молекулярно-генетических методов. Возможности метода FISH c малокопийными ДНК-последовательностями позволят выявлять даже незначительные нарушения набора хромосом человека. Это может стать новой вехой в диагностике хромосомных синдромов, в том числе и вызываемых структурными аберрациями с участием хромосомы Y.

Значительную часть нарушений репродуктивной функции у мужчин составляют анеуплоидии гоносом. Наиболее частой их формой является синдром Клайнфельтера.

Частота синдрома Клайнфельтера колеблется от 0,5 до 2 на 1000 новорожденных мальчиков (полные и мозаичные формы) [12, 20, 37]. Среди пациентов с легкой степенью умственной отсталости этот синдром выявляется у 1 - 2,5%; cреди бесплодных мужчин он выявляется у 10 - 15% [21].

Интенсивные исследования синдрома Клайнфельтера начались после 1956 г. [50]. У пациентов в метафазных клетках обнаружен кариотип 47,ХХY, а в интерфазных - хроматин Х.

Новорожденные с синдромом Клайнфельтера не отличаются от здоровых мальчиков, лишь при исследовании мазков слизистой полости рта могут быть обнаружены Х-хроматинположительные ядра; иногда выявляют гипоплазию яичек. Основные клинические признаки проявляются в пубертатном возрасте. Характерный признак - евнухоидное телосложение с длинными ногами, узкими плечами и тазом, встречается у 50% больных. Иногда отмечается отложение жира на бедрах, груди и нижней части живота. В среднем рост больных соответствует таковому у здоровых мужчин. Часто встречаются неправильная форма черепа, непропорциональность длины конечностей, гинекомастия, обусловленная повышенной продукцией эстрогенов клетками Лейдига [11, 28]; как правило, отмечается выраженная гипоплазия внутренних половых органов. В биоптатах гонад отмечают значительное снижение числа половых клеток: отдельные сперматогонии обнаруживаются лишь в единичных канальцах. К пубертатному периоду наблюдается усиленная пролиферация интерстициальных клеток, обнаруживаются дегенерация и гиалинизация семенных канальцев.

У пациентов отмечают деформации ушных раковин, алопецию, катаракту, прогнатизм, поперечную ладонную складку, радиоульнарный синостоз, сколиоз, неврологические нарушения, пороки сердца, но эти признаки не имеют диагностического значения [12].

Наружные половые органы, как правило, сформированы по мужскому типу; характерен микроорхизм, который является одним из важнейших клинических критериев синдрома. Объем эякулята редко достигает 1,5 мл; выявляется азооспермия. При обнаружении олигозооспермии целесообразно проведение молекулярно-цитогенетического исследования для выявления мозаичной формы синдрома и определения наличия и доли нормального клона клеток с кариотипом 46,XY [25, 80].

При мозаичной форме синдрома с преобладанием клона 46,ХY описаны нормальные фертильные мужчины, имеющие повышенную частоту специфических и неспецифических хромосомных аберраций в сперматозоидах [45]. Известны случаи сочетания кариотипа 47,ХXY с другими хромосомными аберрациями. При этом наблюдаются фенотипические проявления смешанного типа.

Около 15% пациентов с синдромом Клайнфельтера страдают олигофренией, обычно в степени легкой дебильности, что тоже не может считаться постоянным диагностическим критерием синдрома.

При более глубоком нарушении интеллекта отмечают аутизм, мнительность, склонность к алкоголизму, асоциальное поведение [20].

Увеличение числа хромосом Х в кариотипе ведет, как правило, к выраженной задержке психомоторного развития и более широкому спектру врожденных пороков и микроаномалий. Например, при кариотипе 49,XXXXY отмечается комплекс резко выраженных нарушений: пренатальная гипотрофия, задержка роста, лицевые аномалии (гипертелоризм, эпикант, уплощение спинки носа, косоглазие, близорукость); аномалии ушных раковин, прогнатизм, клинодактилия мизинцев, плоскостопие. Половые органы недоразвиты и видоизменены, у всех больных выявляются гипогонадизм и крипторхизм. В гонадах половых клеток не обнаруживается, интерстициальные клетки, как правило, гипоплазированы [20].

Больные с кариотипом 49,XXXXY страдают глубокой олигофренией: их IQ в среднем достигает 40, тогда как соответствующий показатель у пациентов с классическим типом синдрома Клайнфельтера c кариотипом 47,ХХY составляет более 80. В настоящее время известно более 100 случаев данной патологии, установлена материнская природа хромосом Х [78].

У больных с классической формой синдрома Клайнфельтера исследовали родительское происхождение дополнительной хромосомы Х. В 49% случаев лишняя хромосома Х наследовалась от отца, в 51% - от матери [72]. В группе пациентов с отцовским происхождением добавочной хромосомы отмечено значимое увеличение возраста отца. В случае материнского происхождения лишней хромосомы Х возраст матерей был выше в подгруппе с нерасхождением в первом мейотическом делении, нежели во втором. Клинических различий между больными в зависимости от происхождения дополнительной хромосомы Х не выявлено [72].

Другим типом анеуплоидии гоносом является полисомия хромосомы Y. За последние четверть века полисомия хромосомы Y обнаружена у нескольких десятков мужчин. Частота синдрома 0,75 - 1 на 1000 мужчин [95,128]. Характерными признаками этой хромосомной патологии являются асоциальное поведение и различные психологические нарушения, имеющиеся у 35% больных; среди мужчин с различными психическими отклонениями и асоциальным поведением частота синдрома колеблется от 0,45 до 15%. Более чем у 30% пациентов с кариотипом 47,ХYY наблюдается нарушение репродуктивной функции [51, 63, 66]. Клеточная линия 47,XYY в кариотипе больных с анеуплоидией хромосомы Y иногда сочетается с клонами 45,X, 46,XY, 47,XXY, 48,XXYY. Описаны случаи мозаицизма 45,X/49,XYYYY и 47,XYY/48,XYYY/49,XYYYY у пациентов с психическими отклонениями и нарушением репродуктивной функции [51, 108].

Описано несколько случаев обнаружения кариотипа 48,XYYY, из которых в половине выявлен мозаицизм с присутствием нормальной клеточной линии 46,XY. У таких больных отмечаются неонатальная асфиксия, умственная отсталость, ожирение. Часто они являются пациентами психиатрических клиник, для них характерны транссексуальность, агрессивность и периоды депрессии. Азооспермия у этих пациентов обусловлена атрофией семенных канальцев и полным отсутствием сперматогенеза [108].

Другим типом анеуплоидии гоносом у мужчин является кариотип 48,XXYY, впервые описанный в 1960 г. и названный "дважды мужчина" [82]. К настоящему времени описано несколько десятков таких пациентов; определены их клинические характеристики, которые во многом совпадают с таковыми при классическом синдроме Клайнфельтера. Рост у таких больных обычно выше среднего, для большинства характерны незначительные скелетные аномалии. В нескольких случаях отмечено агрессивное и асоциальное поведение [35,89].

Многие авторы относят к синдрому Клайнфельтера все разновидности анеуплоидий гоносом у пациентов с мужским фенотипом и с увеличением числа хромосом Х и Y, а также различные их мозаичные формы. Однако отличительные клинические признаки носителей таких анеуплоидий от классических случаев синдрома Клайнфельтера (47,XXY), ставят под сомнение подобную точку зрения [18].

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования