Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Зарегистрируйтесь на нашем сервере и Вы сможете писать комментарии к сообщениям Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Медицинская генетика | Обзорные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиУровень нерасхождения хромосом на разных стадиях развития мужских половых клеток человека: Литература

Научные статьиИКСИ: существует ли риск возрастания частоты врожденных пороков развития?: интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида

Научные статьиДисомия хромосом в половых клетках мужчин при нарушении сперматогенеза: Литература

Научные статьиЦитогенетическое обследование супружеских пар в программе ЭКО: Литература

Научные статьиМолекулярно-цитогенетическая диагностика хромосомных аномалий у супружеских пар с нарушением репродуктивной функции: picthree

Научные статьиИКСИ: существует ли риск возрастания частоты врожденных пороков развития?: (1)

Научные статьиЦитогенетическое обследование супружеских пар в программе ЭКО: бесплодие, цитогенетический анализ, перицентрическая инверсия гетерохроматина.

Научные статьиМолекулярно-цитогенетическая диагностика хромосомных аномалий у супружеских пар с нарушением репродуктивной функции: tabfirst

Научные статьиНеобычное проявление синдрома Клайнфелтера у мальчика 1,5 лет: молекулярно-цитогенетическая диагностика мозаичной формы полисомии хромосомы Х: Литература

Научные статьиРазвитие эмбриона человека и некоторые морально-этические проблемы методов вспомогательной репродукции: сперматогенез

Научные статьиАссоциированный с беременностью протеин-А и другие макроглобулины как белковые маркеры перинатальной патологии: $\alpha$2-гликопротеин, pregnancy zone protein, PZP

Популярные заметкиПочему мы не гермафродиты, или кое-что о пользе асимметрии

Аномалии половых хромосом при нарушении репродуктивной функции у мужчин

(Обзор литературы)

С.Г. Ворсанова, В.О. Шаронин, Л.Ф. Курило

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ; Медико-генетический научный центр РАМН, Москва

В начало...


Представлены современные данные по проблеме нарушения репродуктивной функции у мужчин. Особое внимание обращено на аномалии гоносом при нарушении полового развития. Рассматриваются также вопросы картирования генов на хромосоме Y как гоносоме, отвечающей за дифференцировку пола у мужчин.

Ключевые слова:

генетика, хромосомы, мужское бесплодие.

У пациентов с генетическими нарушениями репродуктивной функции довольно часто встречаются синдромы, связанные с аномалиями в системе половых хромосом (гоносом) [18, 35, 70]. Исследования, проведенные у пациентов мужского и женского пола, свидетельствуют о том, что аномалии хромосом X и Y составляют около 2/3 всех хромосомных нарушений [19, 70, 98]. Частота синдромов, связанных с аномалиями гоносом, составляет 4,6 на 1000 новорожденных [6].

Известно, что около 2% мужчин страдают инфертильностью [55]. Среди мужчин с бесплодием и нарушением сперматогенеза у 5 - 15% обнаруживают хромосомные нарушения, аномалии гоносом составляют 75%, аутосом - 25% [13, 19, 29]. Частота врожденных нарушений полового развития у детей Москвы при рождении составляет 1 на 1550 [24]. При аномалиях гоносом отмечается отсутствие множественных пороков развития и умственной отсталости. При патологии гоносом лишь около 1% больных имеют задержку умственного развития [21]. При этом отставание выражено значительно меньше, чем при аномалиях аутосом [113].

Аномалии гоносом делят на количественные (моносомии и полисомии) и структурные (транслокации, делеции, дупликации, инсерции, инверсии), представленные полными и мозаичными формами [7-10, 119]. Наиболее распространенными являются синдромы Клайнфельтера (кариотип 47,ХХY; частота до 1,5 на 1000 новорожденных), дисомии Y (кариотип 47,XYY; частота 1 на 1000 новорожденных). Отмечено, что структурные перестройки хромосомы Y достаточно редки [18, 19, 90, 95, 114].

Причиной генетически обусловленного мужского бесплодия, связанного с нарушением сперматогенеза, является мутация в одном из локусов хромосомы Y [27,115]. Полагали, что функция хромосомы Y у млекопитающих ограничивается контролем за дифференцировкой пола [50]. Но в 1976 г. были представлены доказательства значения хромосомы Y человека для сперматогенеза [109]. Анализируя терминальную делецию хромосомы Y у 6 стерильных мужчин с нормальным фенотипом и азооспермией, авторы предположили существование генного комплекса мужской фертильности в дистальном участке эухроматиновой части длинного плеча хромосомы Y (Yq11). Этот локус назвали фактором азооспермии (AZF). Локализация AZF в районе Yq11 была подтверждена молекулярными исследованиями [115]. С 1976 г. начались интенсивные исследования хромосомы Y (и была построена её цитогенетическая, физическая и патологическая карта (см. рис. 1).

Рисунок 1. Карта хромосомы Y. (Объяснения в тексте).

В норме хромосома Y - одна из самых небольших по длине в кариотипе человека. Она выявляется ярким свечением дистальной части длинного плеча при окрашивании акрихинипритом, DAPI, а также С-методом. В 70-х годах изучали варианты длины окрашенного С-блока хромосомы Y. Отмечено, что при значительных колебаниях длины гетерохроматинового блока хромосомы Y обычно не наблюдается выраженных фенотипических отклонений, в то время как делеции или дупликации даже небольших сегментов других хромосом обычно приводят к тяжелым порокам развития. Было сделано предположение, что Q-окрашиваемый сегмент хромосомы Y генетически не активен и представляет собой компактную структуру конституционного гетерохроматина [23]. Это было подтверждено гибридизацией in situ c высокоповторяющимися последовательностями ДНК (сателлитная ДНК) [47]. Дистальный гетерохроматин занимает от 1/2 до 2/3 длинного плеча хромосомы Y. Хромосома Y делится на три участка: эухроматиновое короткое плечо Yp11, эухроматиновая проксимальная часть длинного плеча Yq11 и гетерохроматиновый дистальный участок Yq12 [64] (см. рис. 1). Эухроматиновые районы невариабельны в размерах [34]. Эти данные справедливы для короткого плеча хромосомы Y [104].

Хромосома Y человека включает около 50 млн. нуклеотидных пар (н.п.), причем 60% ДНК находится в гетерохроматиновой области Yq12. При помощи гель-электрофореза в пульсирующем поле физическая протяженность короткого плеча оценена примерно в 13 млн. н.п. [83]. Следовательно, эухроматиновая часть длинного плеча Y (Yq11) не должна превышать 7 млн. н.п. На хромосоме Y локализовано более 100 генов и последовательностей ДНК, функции 16 из них определены [27].

Функции генов короткого плеча хромосомы Y (Yp), транскрибирующихся на разных этапах формирования органов репродуктивной системы и во время сперматогенеза, являются предметом изучения многих исследователей [27,115]. В этом участке с помощью молекулярных методов были обнаружены 2 гена, транскрибирующиеся в клетках яичка, названные ZFY (белок цинковых пальцев - zinc finger protein) и TSPY (тестисспецифический белок - testis specific protein). Мутации этих генов у стерильных мужчин до сих пор не описаны, роль их в сперматогенезе не ясна. Ген ZFY имеет консервативную структуру и экспрессируется во всех тканях человека, но участок размером 3000 н.п. активен только в яичках половозрелых мужчин. Он ответствен за дифференцировку пола, однако обнаружен также у пациентов с женским фенотипом и кариотипом 46,XY (синдром Сваера) [27, 86]. Ген TSPY транскрибируется во время сперматогенеза, однако его роль в формировании морфологических структур половых желез и семявыводящих канальцев не изучена. Возможно это специфический фактор, функционирующий в премейотических половых клетках мужчин [79]. На коротком плече хромосомы Y (Yp11) локализован ген, который получил название SRY (определяющий пол участок - sex determining region). Он имеет консервативную структуру, ответствен за развитие яичек. Его фрагмент в 35 тыс. н.п. представляет минимальную последовательность ДНК хромосомы Y, достаточную для формирования мужского фенотипа [22, 88]. Полагают идентичность этого локуса тестисдетерминирующему фактору (TDF) [56, 79].

В длинном плече хромосомы Y картированы гены, ответственные за репродуктивную функцию. Помимо AZF (фактора азооспермии), обнаружен ген, кодирующий специфический для мужчин мембранный клеточный белок - Н-Y антиген [39], который долго считали первичным фактором регуляции пола [120]. Н-Y антиген локализован в непосредственной близости к локусу AZF [36]. Очевидно, функция этого белка связана с формированием семенных канальцев.

Имеются и другие гены длинного плеча хромосомы Y, не участвующие в формировании и функционировании половых органов. Ген GBY (гонадобластома-gonadoblastoma) рассматривается как онкоген, провоцирующий опухоли в дисгенетичных гонадах, развивающихся при мозаичных формах с кариотипом 45,Х/46,XY у индивидуумов с мужским и женским фенотипом [106]. Поэтому необходимо определение маркерных хромосом, что может быть достигнуто исключительно с помощью молекулярно-цитогенетических методов [116 - 118]. При нормальном кариотипе ген GBY проявляет активность перед сперматогенезом [86, 87]. Другой ген - GCY контролирует рост (growth control), локализован в проксимальной части Yq11 [30]. Его делеция или нарушение в нем последовательности ДНК обусловливает низкорослость. Cуществует мнение, что фактор, ответственный за рост, расположен в псевдоаутосомном регионе, в дистальной части Yp [59, 60]. Предполагают, что на хромосоме Y локализован не один, а несколько генов, контролирующих рост [38, 122].

Ген, контролирующий гаметогенез у мужчин, расположен в эухроматиновой части длинного плеча хромосомы Y-фактор азооспермии (AZF) [58]. Хотя AZF присутствует во всех клетках, кроме эритроцитов, он активен только в клетках Сертоли [115, 129]. В 1996 г. с помощью молекулярных методов была установлена неоднородная структура этого гена. Микроделеции, вызывающие нарушения репродуктивной функции у мужчин, были картированы в трех различных субрегионах Yq11. Один из субрегионов соответствующий локусу AZF, располагается в дистальной части Yq11, второй и третий картированы проксимальнее первого. У пациентов с микроделециями этих локусов выявлено нарушение сперматогенеза на различных стадиях, в зависимости от потери определенного участка AZF. Можно предположить наличие, как минимум, трех локусов в Yq11, контролирующих сперматогенез, причем каждый из них ответствен за разные стадии этого процесса. Последствием нарушения в каждой из указанных последовательностей является азооспермия или олигозооспермия тяжелой степени, поэтому эти локусы получили названия AZFa, AZFb и AZFc. Изучается их роль в процессе сперматогенеза [115].

Известно, что дистальные участки коротких плеч хромосом Х и Y человека подобны аутосомным [97], эти участки определяются как псевдоаутосомные районы (PAR I). Их физическая протяженность на хромосоме Y насчитывает менее 3 млн н.п. [94]. Известными гомологичными последовательностями хромосом Х и Y человека являются: 1) дистальные участки коротких плеч хромосом Х и Y, соответствующие псевдоаутосомному региону (PAR I); 2) Х центромерные, Хр22 и Yq11 - 12 участки; 3) Хq13 и Yp12 участки; 4) Хq и Yq околотеломерные последовательности, иногда определяемые как псевдоаутосомный регион II (PAR II). Гомологичные последовательности расположены в коротких и длинных плечах хромосом Х и Y [27, 53, 91, 105]. Хромосомы Х и Y имеют от 10 до 14 высокогомологичных локусов [27, 85, 91, 92]. Такими гомологичными генами являются ZFX и ZFY, AMELX и AMELY (гены амелогенина), XG и XGPY (гены, определяющие группу крови) и некоторые другие. В настоящее время на гоносомах человека локализовано около 3 Mb гомологичных последовательностей. Показано, что на стадии зиготены профазы I мейоза хромосомы Х и Y соединяются участками своих коротких плеч. В этом районе половых хромосом наблюдают процесс кроссинговера и иногда аномальные Х - Y-обмены, способные привести к нарушению дифференцировки пола [14, 15, 59, 92]. В мейозе у мужчин частота рекомбинаций в 9,3 раза выше, чем у женщин [60].

На хромосоме Y человека расположены гены, контролирующие дифференцировку пола, формирование яичек и процесс сперматогенеза [68, 80]. Потеря или нарушение структуры этих генов, как правило, приводит к нарушению развития половой системы [22, 79, 92].

До появления метода дифференциального окрашивания хромосом определение структурных аномалий у хромосомы Y было невозможно. Выраженный полиморфизм длины хромосомы Y в нормальных мужских кариотипах не позволял сопоставить фенотипические аномалии выявленными нарушениями хромосомы Y. Как правило, аномальные хромосомы Y встречались в сочетании с клеточной линией 45,Х [71]. Поскольку имелось большое разнообразие фенотипов при мозаицизме Х/ХY (при аномальной хромосоме Y), включая аномалию пола, возник вопрос, определяется ли фенотипическое разнообразие нарушениями хромосомы Y или присутствием клеточной линии 45,Х. Различные типы дисгенезии гонад, в том числе интерсексуальные состояния, были выявлены у пациентов с кариотипом Х/ХY [46]. С появлением метода окрашивания акрихинипритом выяснилось, что нормальная по длине хромосома Y у стерильных мужчин с мозаичным кариотипом может полностью утрачивать гетерохроматиновый блок [40, 41]. Так как размер хромосомы Y был нормальным, она получила название "nl Y nf" (нефлюоресцирующая хромосома Y нормального размера). Позже Ynf хромосомы были определены как дицентрические изохромосомы с точками разрыва в Yq11 и с инактивированной второй центромерой [43, 106]. При немозаичных случаях кариотипа с Ynf, за редким исключением, проявляется мужской фенотип [54]. Возможно, это связано с дозовым эффектом гена SRY. Мозаичные кариотипы включают иногда более двух клеточных линий с различными Ynf хромосомами, что свидетельствует о нестабильности Ynf [31, 43]. Молекулярный анализ Ynf говорит о нарушении структуры гена AZF [54]. У таких пациентов наружные гениталии могут быть сформированными нормально или иметь неопределенное строение в зависимости от присутствия клеточной линии 45,Х. Обычно обнаруживается микроорхизм (гипоплазия яичек). У некоторых пациентов выявлены нарушения сперматогенеза на ранних стадиях мейоза [43]. Примечательно,что у стерильных мужчин с Ynf хромосомой не развивается гонадобластома, что является аргументом в пользу расположения гена GBY в Yq12 [73]. У больных обнаруживают общие клинические признаки с пациентами, имеющими моноцентрическую делетированную Yq хромосому.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования