Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Посмотрите новые поступления ... Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Обзорные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa. Распространение и клиническое значение антибиотикорезистентности

Сидоренко С.В., Резван С.П., Стерхова Г.А., Грудинина С.А.

Кафедра микробиологии и клинической химиотерапии Российской медицинской академии последипломного образования, Государственный научный центр по антибиотикам, Москва.

В начало...


(Продолжение)

Распространение резистентности Pa в отделениях интенсивной терапии (собственные данные и анализ литературы)

Нами было проанализировано распространение антибиотикорезистентности Pa в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных в ГКБ N7 Москвы в период между двумя последующими плановыми санитарными обработками с августа 1997 по июнь 1998 г. К особенностям отделений относится то, что практически все поступающие пациенты в течение различных промежутков времени лечились в других учреждениях и, как правило, получали антибактериальную терапию.

В исследование были включены последовательные штаммы Ра (всего 141), выделенные за период наблюдения, при этом от каждого пациента в исследование включали не более 1 штамма Ра. Источниками выделения в подавляющем большинстве случаев был эндотрахеальный аспират; кровь, ликвор и моча составили незначительное количество образцов. Выделенные микроорганизмы были оценены либо как этиологические агенты инфекции, либо как колонизующая микрофлора. Антибиотикочувствительность выделенных микроорганизмов оценивали методом двукратных серийных микроразведений в соответствии с рекомендациями Национального комитета по клиническим и лабораторным стандартам США (NCCLS) [51].

Сравнительные данные об активности основных антипсевдомонадных антибиотиков в отношении выделенных штаммов представлены в табл. 2.

Распределение МПК изучавшихся антибиотиков и относительное количество чувствительных, промежуточных и устойчивых к ним штаммов приведено на рис.2.

Таблица 2. Сравнительная активность антибиотиков в отношении изученных штаммов P. aeruginosa
Антибиотики R I S МПK50 МПK90 Среднегеометрическая МПK Диапазон МПK
% штаммов мкг/мл
Меропенем 9 9 82 2 8 1,14 0,031-64
Имипенем 15 4 81 2 16 2,32 0,031-256
Цефтазидим 37 18 45 16 64 8,40 0,031-256
Цефепим 16 31 53 8 32 7,54 0,5-256
Пиперациллин/тазобактам 45 15 40 64 256 37,82 0,1-256
Ципрофлоксацин 44 1 55 0,5 64 1,38 0,031-256
Гентамицин 60 1 39 256 256 25,78 0,25-256
Амикацин 10 1 89 4 32 5,56 0,5-256
Примечание: S - чувствительные, I - промежуточные, R - устойчивые штаммы.

Рис. 2. Диаграммы распределения МПК антибиотиков в отношении изученных штаммов P.aeruginosa (S - чувствительные; I - промежуточные; R - устойчивые)

Очевидно, что среди беталактамных антибиотиков карбапенемы отличаются наибольшим уровнем антисинегнойной активности и к ним реже всего встречается устойчивость. По величине среднегеометрической МПК меропенем в 2 раза активнее имипенема. При сопоставлении диаграмм распределения МПК имипенема и меропенема выявляется, что для последнего характерен сдвиг в сторону более низких значений в сравнении с имипенемом. Так, не было обнаружено штаммов с МПК меропенема более 64 мкг/мл. Обращает на себя внимание высокая частота устойчивости к базовому антипсевдомонадному цефалоспорину III поколения - цефтазидиму: устойчивыми к нему оказались 37% штаммов, промежуточными - 18%. Несколько большей активностью отличался цефалоспорин IV поколения цефепим: 16% штаммов были устойчивы к антибиотику, 31% относились к промежуточным.

Отмечена высокая частота резистентности к защищенному пенициллину - пиперациллину/тазобактаму: 45% штаммов были устойчивыми, 15% - промежуточными. Основываясь на основных свойствах бета-лактамаз Pa, можно утверждать, что частота резистентности к другим антипсевдомонадным пенициллинам (карбенициллину, тикарциллину) будет еще выше.

Анализируя возможные механизмы резистентности к беталактамным антибиотикам, следует признать, что наиболее распространенным, вероятно, является дерепрессия (гиперпродукция) хромосомных бета-лактамаз. В пользу этого предположения свидетельствует наибольшая частота распространения резистентности к пиперациллин/тазобактаму и цефтазидиму, то есть к антибиотикам, разрушаемым хромосомными бета-лактамазами класса С (ингибитор бета-лактамаз тазобактам не способен подавлять функцию этих ферментов). Частота резистентности к цефепиму - цефалоспорину IV поколения, обладающему умеренной устойчивостью к хромосомным бета-лактамазам, ниже. При сопоставлении диаграмм распределения величин МПК очевиден сдвиг в сторону более низких значений для цефепима в сравнении с цефтазидимом (см. рис. 2). Повышение МПК карбапенемов в отношении части штаммов до 4-8 мкг/мл также можно объяснить гиперпродукцией хромосомных бета-лактамаз, однако, высокий уровень устойчивости (особенно к имипенему), вероятно, связан с комбинацией нескольких механизмов.

При анализе перекрестной устойчивости между карбапенемами было установлено, что 9 штаммов устойчивы к обоим карбапенемам одновременно, 12 штаммов устойчивы только к имипенему, а 2 устойчивы только к меропенему. Были обнаружены по одному штамму соответственно с избирательной устойчивостью и промежуточным ее уровнем только к имипенему, при сохранении чувствительности ко всем другим изученным антибиотикам. Подобный фенотип может наблюдаться (как было отмечено выше) при снижении экспрессии белка OprD.

К крайне неблагоприятным фактам следует отнести высокую частоту устойчивости к ципрофлоксацину, достигающую 44%. О механизмах устойчивости резистентных к нему штаммов можно судить лишь предположительно, скорее всего, речь идет о комбинации нарушений проницаемости внешней мембраны, активации систем активного выброса и о мутациях в генах топоизомераз. В пользу комбинации нескольких механизмов устойчивости говорит и наличие штаммов с высоким уровнем МПК (64 мкг/мл и более).

Для аминогликозидных антибиотиков оказались характерными значительные различия в частоте распространения резистентности. Так, если к гентамицину устойчивыми оказались 60% штаммов (причем для большинства из них МПК была равна или превышала 256 мкг/мл), то к амикацину резистентность была выявлена лишь у 10% штаммов.

Определенный интерес представлял анализ распространения различных фенотипов резистентности, при этом как единую группу рассматривали устойчивые и промежуточные штаммы. Такой подход с практической точки зрения представляется вполне обоснованным, поскольку при инфекциях, вызванных штаммами с промежуточным уровнем устойчивости, клинический эффект вероятен при формировании в очаге концентраций антибиотиков, существенно превышающих терапевтические, что возможно далеко не всегда. Следует также отметить, что промежуточные штаммы, как правило, обладают детерминантами устойчивости.

В целом, из 141 изученного штамма Pa 100 (71%) штаммов обладали детерминантой резистентности хотя бы к одному антибиотику. Наиболее распространенные фенотипы приведены в табл. 3.

Таблица 3. Наиболее распространенные фенотипы у изученных штаммов P. aeruginosa
Фенотип (антибиотики, к которым выявляли одновременную устойчивость) Число штаммов %
Цефтазидим + цефепим + пиперациллин/тазобактам + ципрофлоксацин + гентамицин 25 17,7
Меропенем + имипенем + цефтазидим + цефепим + пиперациллин/тазобактам + ципрофлоксацин + гентамицин 16 11,3
Меропенем + имипенем + цефтазидим + цефепим + пиперациллин/тазобактам + ципрофлоксацин + гентамицин + амикацин 2 1,4
Цефтазидим + цефепим + пиперациллин/тазобактам + гентамицин 6 4,3
Другие фенотипы 51 36,2
Чувствительные штаммы 41 29

На основании полученных данных можно предположить, что в отделениях циркулируют два ведущих клона Pa. Для первого (25 штаммов) характерна устойчивость к цефалоспоринам III-IV поколений и полусинтетическим пенициллинам (скорее всего связанная с гиперпродукцией хромосомных бета-лактамаз класса С) в сочетании с устойчивостью к гентамицину и ципрофлоксацину. Для второго (16 штаммов) характерна дополнительная устойчивость к карбапенемам. Штаммы второго фенотипа сохраняли чувствительность только к амикацину. Из 16 штаммов с высоким или промежуточным уровнем устойчивости к карбапенемам 13 были выделены у пациентов, получавших эти антибиотики. Тот факт, что предшествующая терапия карбапенемами является фактором риска развития инфекций, вызванных штаммами Ра, устойчивыми к этим антибиотикам, хорошо известен. Следует также отметить, что лечение другими беталактамами (в том числе цефалоспоринами III-IV поколений) фактором риска формирования устойчивости к карбапенемам не является [52]. Как уже было отмечено выше, на фоне терапии цефалоспоринами III поколения происходит селекция гиперпродуцентов хромосомных бета-лактамаз, устойчивых к этим антибиотикам, но чувствительных к карбапенемам.

Особое беспокойство вызывает выделение 2 штаммов, устойчивых ко всем изученным антибиотикам. Возможность эффективной терапии инфекций, вызванных такими штаммами, в настоящее время представляется сомнительной.

Кроме приведенных в табл. 3, был выявлен еще 51 штамм с другими фенотипами резистентности, большинство из которых было представлено 1-2 штаммами, которые, скорее всего, были клонально разнородными.

Сопоставление полученных нами данных о частоте распространения антибиотикорезистентности среди Pa с результатами, полученными в других регионах, свидетельствует о значительной вариабельности. Так, среди 150 штаммов, полученных в отделениях интенсивной терапии в Бельгии, частота устойчивости Ра к пиперациллин/тазобактаму, цефтазидиму и цефепиму была на 20-30% ниже, а к имипенему - на 20% выше, чем в нашем исследовании. Наиболее активными антибиотиками оказались амикацин, пиперациллин/тазобактам и цефепим [53]. Сходные данные были получены при изучении 615 штаммов, выделенных в отделениях интенсивной терапии в Швейцарии. Было установлено, что к амикацину чувствительны 79,6% штаммов, к карбенициллину - 67,0%, цефтазидиму - 73,4%, ципрофлоксацину - 55,8%, имипенему - 64,1%, пиперациллину - 88,1%, пиперациллин/тазобактаму - 92,4% [54]. В нашем исследовании частота чувствительности к пиперациллин/тазобактаму и цефтазидиму оказалась намного ниже, а к имипенему существенно выше, самыми активными антибиотиками оказались меропенем и амикацин. Сообщается, что среди штаммов Pa, выделенных в Северной Америке, частота устойчивости к карбапенемам была несколько ниже и составила 4,2% для меропенема и 12.5% для имипенема [55]. Как и в нашем исследовании, карбапенемы оказались наиболее активными антибиотиками.

Представление о том, что микрофлора больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии, онкологии и гематологии закономерно отличается высоким уровнем резистентности, опровергается данными, полученными в Австралии и Новой Зеландии. Так, среди 246 штаммов Ра от больных из отделений перечисленного профиля чувствительными к цефтазидиму были 88% штаммов, цефпирому - 73%, пиперациллин/тазобактаму - 70%, имипенему - 85%, ципрофлоксацину - 89% и даже к гентамицину - 81% [56]. Уместно напомнить, что в нашем исследовании чувствительными к гентамицину были лишь 39% штаммов. Такие выраженные колебания в распространении резистентности можно объяснить лишь принципиальными различиями в политике применения антибиотиков.

Приведенные соображения, по нашему мнению, однозначно свидетельствует о невозможности разработки универсальных рекомендаций по эмпирической терапии инфекций, вызванных Pa, не учитывающих данных локального мониторинга антибиотикорезистентности.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования