Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Зарегистрируйтесь на нашем сервере и Вы сможете писать комментарии к сообщениям Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Обзорные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиНаправления адьювантной патогенетической терапии инфекционных и аутоиммунных заболеваний: ЛИТЕРАТУРА

Научные статьиИммунологические аспекты прогнозирования эффективности антибиотикотерапии у больных перитонитом: Обсуждение результатов

Научные статьиМакро- и микроорганизм взаимодействие в инфекционном процессе при антибактериальной терапии: Макро- и микроорганизм - взаимодействие в инфекционном процессе при антибактериальной терапии

Научные статьиКлинические особенности течения и принципы лечения урогенитального хламидиоза у девочек: Литература

Научные статьиКетолиды производные эритромицина с активностью против макролидорезистентных бактерий: Кетолиды - производные эритромицина с активностью против макролидорезистентных бактерий

Научные статьиАнтибиотики как регуляторы механизмов воспалительных реакций организма при инфекционном процессе: (1)

Научные статьиКлиническая и фармакоэкономическая эффективность амоксициллин/клавуланата (амоксиклава) в детской оториноларингологии: tabfirst

Научные статьиСовременные пути поиска новых антибактериальных агентов: предложения и дискуссии: (1)

Макролиды и фагоцитоз

Г.А. Самсыгина

Российский государственный медицинский университет, Москва

В начало...


В течение последних 10 лет наблюдается повышение интереса исследователей и клиницистов к антибиотикам макролидного ряда, среди которых наиболее известен эритромицин - антибиотик, появившийся в начале 50-х годов. Вскоре вслед за ним в клиническую практику вошел олеандомицин (в последнее время почти не используемый) и спустя 2-3 года - спирамицин (торговое название в России - ровамицин). В настоящее время известно более 20 антибиотиков этой группы. Они, включая спирамицин, получили название макролиды нового поколения. Но несмотря на значительное число самих макролидов и огромнейшее - других антибиотиков, интерес к макролидным препаратам продолжает расти.

Чем это обусловлено? Ответом могут служить материалы международных конгрессов "Новые макролиды, азалиды и стрептограмины в клинической практике", прошедшие в 1992 и 1994 годах [22, 23]. Суммируя их можно отметить следующее.

Во-первых - достаточно высокая и, следует отметить, неуклонно возрастающая клиническая эффективность новых генераций макролидов, обусловленная прежде всего расширяющимся спектром антимикробной активности.

Во-вторых - наличие ряда характеристик (хорошее проникновение в ткани, низкие дозировки и малая кратность введения, прекрасная клиническая и биологическая переносимость), выгодно отличающих их от предшественников - эритромицина, олеандомицина, и антибиотиков других групп.

В-третьих - способность оказывать не только бактериостатическое, но и бактерицидное действие в отношении ряда микроорганизмов, что обусловлено уникальной способностью макролидов накапливаться в тканях внутриклеточно, в концентрациях в несколько раз превышающих их концентрацию в крови. В результате этого и достигается бактерицидный эффект препарата.

В-четвертых - важной особенностью антимикробной активности макролидов является их эффективность в отношении микроорганизмов, продуцирующих $\beta$-лактамазы,против которых оказались неэффективны многие пенициллиновые производные, цефалоспорины 1 поколения и некоторые цефалоспорины II и III поколений.

В-пятых - макролиды продемонстрировали высокую антибактериальную активность против группы внутриклеточных возбудителей, таких как хламидии, микоплазмы, легионеллы (так называемые, возбудители атипичных инфекций), листерии, а также против микобактерий туберкулеза, в том числе М.avium, возбудителей лепры, ряда паразитарных заболеваний (токсоплазмоз и другие) и даже незначительную антигрибковую активность.

Наконец - макролиды, и особенно препараты нового поколения, обратили на себя внимание выраженной способностью накапливаться в тканях ретикулогистиоцитарной системы организма, оказывая отчетливое воздействие на функции микро- и макрофагов.

Последнее усиливает механизм антимикробного действия большинства макролидов, который основан на ингибировании синтеза белка в микробной клетке путем связывания с рибосомами бактерий. Это вызывает подавление размножения и снижение вирулентности бактерий, за счет снижения адгезии микроорганизмов, их инвазивной способности и за счет повышения чувствительности бактерий к фагоцитозу.

В зависимости от химической структуры принято делить все макролиды на три группы: 1) макролиды, имеющие в своей химической структуре 14-членное лактонное кольцо; 2) макролиды с 15-членным лактонным кольцом, или азалиды; и 3) макролиды с 16-членным лактонным кольцом [4, 9]. Кроме того, в зависимости от происхождения препараты подразделяют на природные и полусинтетические (табл. 1).

Таблица 1. Макролиды
14-членные 15-членные 16-членные
природные:
эритромицин, эритромициламин,олеандомицин, спореамицин
полусинтетические:
рокситромицин (рулид)1, диритромицин, кларитромицин (клацид), флуритромицин
азалиды:
азитромицин (сумамед)
природные:
лейкомицин, джосамицин, спирамицин(ровамицин), мидекамицин (макропен)
полусинтетические:
рокитамицин, миокамицин
1 В скобках приведены торговые названия препаратов

В клинической практике в нашей стране используются в основном следующие антибиотики: из 14-членных макролидов - эритромицин, олеандомицин, рокситромицин (торговое название - рулид), кларитромицин (торговое название - клацид); из 15-членных - азитромицин (торговое название - сумамед) и из 16-членных - спирамицин (торговое название - ровамицин) и мидекамицин (макропен).

Различие в химической структуре препаратов оказывает довольно существенное влияние на способность макролидов проникать внутрь клеток, в частности в нейтрофилы, моноциты и макрофаги, и накапливаться в них. Так, концентрация рокситромицина (рулида) в альвеолярных макрофагах оказалась в среднем в 60 раз выше, чем в плазме крови [6], концентрация спирамицина (ровамицина) - в 10-20 раз, а эритромицина - в 10-18 раз выше [24]. Наиболее высокие концентрации в макрофагах создает азитромицин (сумамед) - его содержание в клетках более чем в 200 раз превышает содержание в плазме [2, 19].

Концентрация препаратов в циркулирующих нейтрофилах и моноцитах периферической крови несколько ниже, чем в макрофагах, но также зависит от химической структуры антибиотика. Так, содержание спирамицина в нейтрофилах превышает уровень его в плазме примерно в 10 раз, концентрация эритромицина - в 6-18 раз, концентрация рокситромицина - более чем в 30 раз, кларитромицина - в 16 раз, а азитромицина в 40 и более раз.

Таким образом, азалидный антибиотик азитромицин характеризуется наиболее выраженной среди всех макролидов способностью накапливаться в клетках ретикулогистиоцитарной системы организма, а также в других клетках и тканях макроорганизма. Однако прямой зависимости между концентрацией антибиотика в фагоцитах и его влиянием на функцию фагоцитов не отмечено [5]. Более того, по-видимому, и здесь эффект определяется прежде всего химической структурой препарата. Так, до настоящего времени не получено убедительных данных о влиянии того же азитромицина (15-членного макролида) на функцию фагоцитов, несмотря на его очень высокие внутриклеточные концентрации. В то же время в отношении 14-членных и, в меньшей степени, 16-членных макролидов имеются экспериментальные и клинические материалы, свидетельствующие о их явном влиянии на функции фагоцитов периферической крови.

Первоначально в литературе появились данные о наличии противовоспалительного эффекта некоторых макролидов, не связанного с их антимикробной активностью. Так, при аппликации эритромициновой мази наблюдалось отчетливое угасание воспалительной реакции, возникшей в ответ на введение кротонового масла, хлорида пикрила и кантаридина у экспериментальных животных [7, 20]. Причем это не было результатом блокады простаноидных путей развития воспаления [24]. А сравнительно недавно представлены данные, согласно которым эритромицин подавляет воспалительную реакцию у мышей при перитоните, индуцированном зимозаном [17].

Наблюдения японских авторов [11] за 10-летний период продемонстрировали отчетливую противовоспалительную активность длительного применения малых доз 14-членных макролидов (эритромицина, рокситромицина и кларитромицина) при хронических инфекциях дыхательных путей у взрослых людей. Характерно, что противовоспалительный эффект не был связан с эрадикацией возбудителя, отмечался даже в случаях синегнойной этиологии заболевания, на которую макролиды не оказывают антимикробного действия, и при концентрации в мокроте и плазме крови более низкой, чем это необходимо для достижения минимальной ингибирующей активности антибиотика.

Противовоспалительную активность эритромицина и ряда других 14-членных макролидов (рокситромицина, диритромицина, эритромициламина, кларитромицина) связывают с их выраженной антиоксидантной активностью и способностью подавлять процессы окислительного метаболизма (окислительного взрыва) в фагоцитах, снижая образование супероксидного иона кислорода [11-13]. На модели воспаления у крыс выявлен противовоспалительный эффект рокситромицина, опосредованный снижением активности циклооксигеназы или липидооксигеназы клеток [3].

Наряду с этим, такой 14-членный макролид, как олеандомицин, 15-членный азитромицин и 16-членный спирамицин, видимо, практически не оказывают влияния на процессы метаболического взрыва в клетках-фагоцитах (последние являются одним из наиболее мощных процессов, лежащих в основе внутриклеточного переваривания бактерий). 16-членные джосамицин и рокитамицин, наоборот, способны резко усиливать окислительный взрыв в клетке-фагоците [14, 16].

Воздействие макролидов на одну их основных систем внутриклеточного уничтожения бактерий естественно отражается на показателях фагоцитарной активности в целом. Отмечено, что такие макролидные антибиотики, как эритромицин, рокситромицин, диритромицин существенно повышают эффективность и завершенность фагоцитоза [14].

Практически все приведенные выше данные получены в экспериментах на животных. В клинических наблюдениях, пока единичных и проведенных на взрослом контингенте пациентов, выявлено увеличение хемотаксиса нейтрофилов под влиянием эритромицина и повышение показателей фагоцитоза в них при использовании эритромицина, рокситромицина и кларитромицина. Некоторое положительное влияние на фагоцитоз отмечено при применении мидекамицина (табл. 2). А под влиянием спирамицина и джосамицина отмечалось, наоборот, подавление хемотаксиса нейтрофилов. В отношении азитромицина отчетливого эффекта выявлено не было [11, 15].

Таблица 2. Влияние некоторых макролидов на функции фагоцитов
Препарат Экспериментальные данные Kлинические данные
Эритромицин Антиоксидантный эффект, снижение образования супероксидного иона кислорода, повышение эффективности фагоцитоза, снижение синтеза интерлейкина-8 моноцитами и альвеолярными макрофагами, повышение дифференцировки макрофагов Повышение хемотаксиса нейтрофилов
Рокситромицин (рулид) Антиоксидантный эффект, снижение образования супероксидного иона кислорода, повышение эффективности фагоцитоза и дифференцировки макрофагов, супрессия пролиферативной активности лимфоцитов, повышение продукции ИЛ-4 и ИЛ-8, снижение уровня ИЛ-1, ИЛ-2, фактора некроза опухоли-$\alpha$, снижение активности циклооксигеназы и липидооксигеназы клеток Повышение активности фагоцитоза, иммуномодулирующий эффект на фагоциты
Kларитромицин (клацид) Снижение синтеза фактора некроза опухоли-$\alpha$, интерлейкина-1 $\alpha$ и $\beta$, антагониста рецепторов интерлейкина-1 и колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов, возрастание синтеза интерлейкина-10 Повышение активности хемотаксиса нейтрофилов
Джосамицин Повышение окислительного метаболизма Снижение хемотаксиса
Спирамицин(ровамицин) Повышение продукции ИЛ-6 моноцитами Снижение хемотаксиса, усиление фагоцитоза
Мидекамицин(макропен) Не описаны Повышение активности фагоцитоза
Азитромицин (сумамед) Не отмечено Не описано

Нами были проведены клинические исследования у детей с респираторной инфекцией, которые показали, что при назначении рокситромицина (рулида) отмечается достоверное воздействие этого препарата на показатели окислительного метаболизма циркулирующих фагоцитов периферической крови (нейтрофилов и моноцитов). Фармакологический эффект рулида зависел от исходного уровня окислительного метаболизма в клетках: при резко повышенных показателях они снижались, а при сниженных - повышались. В случаях изначально нормальных или близких к норме показателей окислительного метаболизма в клетках-фагоцитах они практически не изменялись.

Изменение активности окислительного взрыва в фагоцитах при назначении рулида сопровождалось улучшением показателей, характеризующих их поглотительную и переваривающую активность, и в конечном итоге - завершенность фагоцитоза.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования