Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Зарегистрируйтесь на нашем сервере и Вы сможете писать комментарии к сообщениям Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиСравнительная фармакокинетика ломефлоксацина и других фторхинолонов: (1)

Научные статьиВыбор антибактериальной терапии при лечении инфекций у лиц пожилого возраста: ломефлоксацин, офлоксацин, инфекция нижних дыхательных путей, фармакокинетика, лечение.

Научные статьиДифторхинолон ломефлоксацин (Максаквин): место среди фторхинолонов, возможности и перспективы: Дифторхинолон ломефлоксацин (Максаквин ): место среди фторхинолонов, возможности и перспективы

Научные статьиФторхинолоны и проблемы молекулярного механизма их действия: (1)

Научные статьиАнтибактериальная терапия острого цистита и пиелонефрита у взрослых: pictwo

Научные статьиФторхинолоны: значение, развитие исследований, новые препараты, дискуссионные вопросы: tabone

Научные статьиСовременные принципы антибактериальной терапии сепсиса: tabone

Научные статьиДифторхинолон ломефлоксацин (Максаквин): место среди фторхинолонов, возможности и перспективы: Режимы применения

Научные статьиНорфлоксацин в педиатрической практике: (1)

Научные статьиОценка эффективности и переносимости пефлоксацина при лечении и профилактике тяжелых инфекций у детей с муковисцидозом и апластической анемией: муковисцидоз, апластическая анемия, бронхолегочный процесс, пефлоксацин, хинолоновая артропатия.

Научные статьиФармакокинетическое взаимодействие между фторхинолонами и метилксантинами: (1)

Новые фторхинолоны: особенности антимикробного действия и фармакокинетика

Бондарева Н.С., Буданов С.В.

Государственный научный центр по антибиотикам, Государственный институт доклинической и клинической экспертизы лекарств Минздрава РФ, Москва

В начало...


(Продолжение)

Наиболее отчетливо выражено превосходство ФХ нового поколения в отношении стрептококков, в частности S.pneumoniae. Чувствительность штаммов S.pneumoniae к тровафлоксацину и моксифлоксацину (МПК90 0,06-0,25 мг/л) была в 2-8 раз выше, чем к спарфлоксацину (МПК90 0,12-2 мг/л), и не зависела от уровня чувствительности к бензилпенициллину и макролидам. Активность грепафлоксацина в отношении 250 клинических штаммов S.pneumoniae, выделенных у больных с острым и хроническим синуситом (МПК90 0,25 мг/л), превосходила активность спарфлоксацина (МПК90 0,5 мг/л) [13]. При сравнительном изучении эффективности грепафлоксацина в отношении 333 клинических штаммов S.pneumoniae с различной степенью чувствительности к пенициллину и 305 штаммов Streptococcus viridans было подтверждено его преимущество перед цефалоспоринами III поколения, ципрофлоксацином и офлоксацином. Соответствующие значения МПК90 для штаммов S.pneumoniae с промежуточной устойчивостью к пенициллину и резистентных составили 0,12; 1,0; 2,0; 2,0; для штаммов S.viridans - 0,25; 2,0; 2,0 и 4,0 мг/л [14].

В отношении S.pneumoniae, S.pyogenes и S.agalactiae высокий уровень активности моксифлоксацина сохранялся независимо от уровня чувствительности штаммов к ципрофлоксацину (МПК90 0,125-0,5 мг/л) и в 2-4 раза превышал данный показатель спарфлоксацина [15]. В связи с этим интересно отметить, что частота мутаций, приводящих к образованию хинолоноустойчивых штаммов, у новых фторхинолонов ниже, чем, например, у ципрофлоксацина. Частота спонтанных мутаций резистентности к моксифлоксацину составляла для E.coli 2,8x10-8,S.aureus 7,06x10-8 и для S.pneumoniae < 1,4x10-9 [30]. Моксифлоксацин также характеризовался более низкой способностью селекционировать устойчивые штаммы (с низкой частотой и более медленно) по сравнению с используемыми в клинике фторхинолонами. Аналогичные результаты получены in vivo у животных, получавших дозы, которые в пересчете на человека соответствовали концентрациям антибиотика, обнаруживаемым в крови людей, или субтерапевтическим. И в том и в другом случае появления резистентности к новым ФХ не наблюдалось, в отличие от ципрофлоксацина и офлоксацина [16, 57].

Спектр антибактериального действия новых фторхинолонов включает также внутриклеточные патогены - возбудителей респираторных и урогенитальных инфекций (см. табл.1). Несмотря на некоторые видовые различия в чувствительности, степень активности тровафлоксацина, моксифлоксацина и, в особенности, грепафлоксацина в отношении микоплазм и хламидий превышает таковую ципрофлоксацина, офлоксацина и сопоставима с наиболее активным из ФХ предшествующего поколения спарфлоксацином. Высокочувствительными к тровафлоксацину и моксифлоксацину были штаммы Legionella pneumophila (МПК90 0,008-0,015 мг/л), чувствительность к грепафлоксацину варьировала в зависимости от принадлежности к серогруппе [24, 25]. Повышенная активность новых ФХ наблюдалась в отношении Listeria monocytogenes как по внутриклеточному бактерицидному действию, так и по подавлению цитопатогенного эффекта [26].

Свежевыделенные клинические штаммы Chlamydia spp., Mycoplasma spp., U.urealyticum были в 8-16 раз чувствительнее к тровафлоксацину, чем к офлоксацину и ципрофлоксацину [4]. Все 19 тестированных штаммов C.trachomatis, из них 3 с гетерогенной устойчивостью к эритромицину, тетрациклину и родственным им антибиотикам, также оказались чувствительными к тровафлоксацину [18]. Снижение числа внутриклеточных хламидий на 90% в культуре клеток наблюдалось при концентрации тровафлоксацина 0,05 0,07 мг/л по сравнению с 0,17 0,07, 0,10 0,03 и 0,35 0,15 мг/л эритромицина, доксициклина и офлоксацина соответственно [27]. В отношении C.pneumoniae активность тровафлоксацина была сопоставима с офлоксацином при обычных методах определения и в культуре клеток Hеp-2 (МПК50/МПК90 0,5/1,0 мг/л), однако он уступал по активности доксициклину, эритромицину и азитромицину (МПК90 0,25; 0,125 и 0,125 мг/л соответственно) [28]. В сравнительном изучении активности моксифлоксацина и миноциклина в отношении свежевыделенных клинических штаммов C.trachomatis (21 нетипированный, 6 - сероваров D, E, F, H, I, LGV2), C.pneumoniae (3 штамма) и C.psittaci (10 штаммов) в монослойной культуре клеток значения МПК/МБК моксифлоксацина были в пределах 0,03-0,125 мг/л (для всех штаммов хламидий), миноциклина - 0,015-0,06; 0,015-0,03 и 0,015-0,250 мг/л (для каждого вида соответственно). У 32 (80%) штаммов величины МПК и МБК моксифлоксацина совпадали, миноциклина отличались в 2 раза [29].

Известны данные о реактивации латентной ВИЧ-1 инфекции при персистировании Salmonella spp. в ВИЧ-1 инфицированных промоноцитах U1. Тровафлоксацин эффективно элиминировал бактериальные клетки из промоноцитов, превосходя в 5 раз по бактерицидному действию ципрофлоксацин, и предупреждал гибель промоноцитов [30]. Это наблюдение представляет определенный интерес с точки зрения возможности применения препарата при генерализованном сальмонеллезе у больных с различными формами иммунодефицита, в том числе при СПИДе.

При сравнении данных по действию фторхинолонов на микобактерии сопоставимые уровни активности в отношении Mycobacterium tuberculosis имели моксифлоксацин и спарфлоксацин (МПК 0,25-0,5 и 0,12-0,5 мг/л соответственно). При тестировании 107 клинических штаммов M.tuberculosis, в числе которых были чувствительные, с моно- и множественной лекарственной устойчивостью к противотуберкулезным препаратам, а также устойчивые к ципрофлоксацину и офлоксацину, значения МПК90 моксифлоксацина составили соответственно 0,25; 0,25 и 0,5 мг/л [31]. Менее чувствительными к фторхинолонам являются микобактерии комплекса avium-intracellulare.

Активность фторхинолонов первых поколений в отношении анаэробных микроорганизмов значительно колеблется в зависимости от вида и штамма микроорганизма, а также структуры фторхинолонов. В большинстве случаев они не рассматриваются как эффективные препараты при терапии анаэробных инфекций. Новые ФХ значительно превосходят своих предшественников по действию на анаэробы как в опытах in vitro (табл. 2), так и на моделях экспериментальных инфекций, вызванных анаэробами. Грепафлоксацин, в целом, умеренно активен в отношении анаэробов, тровафлоксацин и моксифлоксацин высокоактивны в отношении грамположительных анаэробных кокков, бактероидов и фузобактерий [32]. Количество чувствительных клинических штаммов анаэробов, выделенных из брюшной полости, легких, кожи и мягких тканей (всего 408 штаммов), к тровафлоксацину составило 92%, ципрофлоксацину и офлоксацину - 52%. Среднегеометрическое значение МПК тровафлоксацина для Bacteroides fragilis оказалось равным 0,25 мг/л, в то время как офлоксацина - более 2,5 мл/л, ципрофлоксацина - более 5 мг/л. Соотношение (в %) чувствительных/устойчивых штаммов Prevotella spp. составило для тровафлоксацина 97/0, офлоксацина - 44/22 (кожа) и 61/15 (легкие), ципрофлоксацина - 47/22 (кожа и мягкие ткани) и 54/17 (легкие). У штаммов Peptostreptococcus spp. это соотношение было равно соответственно 96/2 против 77/17 (кожа и мягкие ткани) и 95/5 (легкие) [33].

Таблица 2. Сравнительная активность in vitro фторхинолонов и метронидазола в отношении анаэробов [5, 6, 8, 10, 23, 34-38, 61]
Микроорганизм МПK90, мг/л
тровафлоксацин грепафлоксацин москифлоксацин ципрофлоксацин метронидазол
Bacteroides fragilis 0,5 1,56 0,12-16 16 4
B.fragilis g roup 0,5-1 1-8 2-16 2-64 2
Mobiluncus spp. - - 0,12-0,5 0,03-1 -
Prevotella spp. 0,06-4 0,125-8 0,25-4 0,5-16 -
Fusobacterium spp. 0,12-2 0,5-8 0,03-1 2-4 -
Peptostreptococсus spp. 0,25 - 0,15-4 4 16
Eubacterium spp. - - 0,12-0,25 - -
Propionibacterium acnes 0,5 0,78 - 4 16
Veillonella parvula - 0,2 0,015-1 - -
Clostridium difficile 1,0 6,25-12,5 1,0 32 8
C.perfringens - 0,2 0,25-1 0,5 4

Штаммы B.fragilis, Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus spp., Prevotella spp., Propionibacterium spp. подавлялись моксифлоксацином в концентрациях 0,125-32 мг/л. По антианаэробной активности он был сравним с метронидазолом, был активнее цефокситина и цефотетана в 2-128 раз, а также клиндамицина, за исключением штаммов B.uniformis и Prevotella spp. [37, 38].

Из новых ФХ следует отметить DU 6859а, подавляющий 90% испытанных штаммов анаэробов, включая B.fragilis, при концентрации < 0,39 мг/л. Рост штаммов Mobiluncus spp. и Gardnerella vaginalis задерживался при концентрации 0,1 мг/л [39, 40].

Химиотерапевтическая эффективность новых ФХ была подтверждена на моделях экспериментальных инфекций у животных: установлена хорошая корреляция между МПК препаратов и их эффектом in vivo. При этом большое значение имеют фармакокинетические особенности фторхинолонов, в частности, высокие внутриклеточные и внутритканевые концентрации, иногда значительно превышающие уровень препарата в сыворотке. Так, концентрации тровафлоксацина в гнойном отделяемом раны, кишечнике, печени, селезенке, легких были соответственно в 5, 2, 9, 5 и 3 раза выше, чем в сыворотке крови [4]. При системных инфекциях, инфекциях дыхательных путей, обусловленных S.pneumoniae, S.aureus (MSSА, MRSA) и S.pyogenes, грепафлоксацин, тровафлоксацин и моксифлоксацин по элиминации возбудителя или снижению числа КОЕ значительно превосходили ципрофлоксацин, офлоксацин и другие хинолоны [6, 42, 43]. Моксифлоксацин был эффективен при хламидийных и микоплазменных инфекциях, сальмонеллезе и листериозе [43, 44, 45].

Эффективность новых ФХ при экспериментальных инфекциях, вызванных H.influenzae, E.coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, P.aeruginosa, была сопоставима с эффективностью ципрофлоксацина, уступая в некоторых случаях. При полимикробной инфекции ( S.aureus + B.fragilis) у мышей тровафлоксацин в дозе 100 мг/кг эффективно снижал количество жизнеспособных клеток обоих микроорганизмов: соответственно на 3 и 4 порядка, что значительно превосходило данный показатель (КОЕ/г) клиндамицина, метронидазола, цефокситина [46].

Доза тровафлоксацина, защищающая от гибели мышей с сепсисом, обусловленным умеренно чувствительными и устойчивыми к ципрофлоксацину штаммами S.pneumoniae, составляла 10,8-11,5 мг/кг против более 64 мг/кг для ципрофлоксацина [42]. Тровафлоксацин был также эффективен при пневмококковом менингите кроликов [47].

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования