Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   BOAI: наука должна быть открытой Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Обзорные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Фторхинолоны: значение, развитие исследований, новые препараты, дискуссионные вопросы

Е.Н. Падейская

(Москва)

В начало...


(Окончание)

Не менее интересна разработка растворимой формы препарата тровафлоксацин, которая по существу представляет собой "prodrug" тровафлоксацина за счет дополнительного введения в структуру радикала по положению 7 остатка аминокислоты, которое существенно повышает растворимость соединения. После внутривенного введения в организме практически сразу высвобождается тровафлоксацин (трифторхинолон, с двумя дополнительными атомами фтора в структуре радикала по положению 1).

Новые фторхинолоны характеризуются существенно более высокой активностью in vitro в отношении грамположительных микроорганизмов, хламидий, микоплазм и микобактерий, а тровафлоксацин и моксифлоксацин - еще и активностью в отношении анаэробов. Существенных изменений в действии на грамотрицательные аэробные бактерии не наблюдается. В качестве примера активности новых фторхинолонов (в сравнении с наиболее активными из широко применяющихся в практике) приводим данные в табл. 2.

Таблица 2. Сравнительная активность фторхинолонов in vivo*)
Микроорганизм Инфицирующая доза ЭД50, мг/кг, внутрь
Тровафлоксацин Спарфлоксацин Ципрофлоксацин Офлоксацин
S.pneumoniae SP-G 94028 500 MLD 4,34 (2,46-7,8) 35,3 (20,7-54,7) >200 >200
S.pneumoniae SP-181 9,2 MLD 10,5 (8,60-12,6) 91,4 (80,8-108) >200 >200
P.aeruginosa P-93112 179 LD50 13,8 (8,37-23,9) 32,1 (18,9-50,1) 38,3 (22,6-59,9) 86,3 (64,0-114)
Примечание: * По данным Ogawa M., Matsunaga T., Sugimoto N. et al., Trovafloxacin, Cambrige Med. Publ., 1997, v. 1, 96-104.

Эффективность тровафлоксацина в опытах in vivo при инфекциях, вызванных резистентными к ципрофлоксацину и офлоксацину штаммами Streptococcus pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa, была существенно выше по сравнению с активностью препаратов сравнения.

На примере тровафлоксацина интересно показать и возможность новых фторхинолонов преодолевать уровень лекарственной устойчивости к ранее известным препаратам этой группы (рис.2). Активность тровафлоксацина в отношении резистентных к ципрофлоксацину штаммов стафилококков (резистентность получена в условиях эксперимента именно к ципрофлоксацину) была очень высокой: его МПК составляла 0,06-0,12 мг/л. Одновременно, по механизму перекрестной устойчивости, у этих устойчивых вариантов снижалась чувствительность к тровафлоксацину, но тем не менее активность последнего оставалась на очень высоком уровне.

Рис. 2. Чувствительность к тровафлоксацину (Т) штаммов, устойчивых к ципрофлоксацину (Ц).
MS - метициллиночувствительный, MR - метициллинорезистентный штамм. По данным Brown S.D., Barry A.L., Fuchs P.S., Trovafloxacin, Cambrige Med. Publ., 1997, v. 1, 30-33.

Новые препараты интересны с точки зрения активности в отношении микоплазм и микобактерий.

Клинические испытания показывают терапевтическую эффективность новых препаратов. Вопрос о их значении для медицинской практики получит окончательное решение после завершения широкого клинического изучения и определения точных преимуществ и показаний к применению в сравнении с уже широко известными фторхинолонами и высокоактивными препаратами других групп.

Изучению токсичности фторхинолонов уделяется большое внимание. В эксперименте показаны закономерности изменения токсикологических свойств в зависимости от структуры соединений и от положения заместителей в структуре молекулы. Как видно из табл. 3, замещение по положению 6, в том числе и атомом фтора, не повышало токсичность соединений. Замещение по положению 7 (характер структуры радикала) или введение заместителя в положение 8 повышает риск фототоксических эффектов, генотоксичности, реакций со стороны ЦНС по типу ингибирования рецепторов ГАМК. Эти эффекты могут зависеть в этом случае и от повышения растворимости соединений.

Таблица 3. Зависимость токсических эффектов фторхинолонов от положения заместителей в хинолоновом цикле молекулы
Положение заместителя в цикле Риск токсических эффектов Растворимость
фототоксичность* генотоксичность взаимодействие с теофиллином ЦНС-эффекты
N1 - + + - -
C5 + + - - -
C6 (в том числе положение основного атома фтора) - - - - -
С7 - ++ + ++ ++
Х8 ++ ++ - - ++
Примечание: * - главным образом при введении фтора.

Фторхинолоны, применяющиеся в клинике, являются относительно малотоксичными препаратами и, как правило, хорошо переносятся взрослыми больными, в том числе и при длительных курсах лечения. Частота побочных реакций при монотерапии фторхинолонами не выше, чем при применении высокоактивных антибактериальных препаратов других классов химических веществ. Препараты не проявляют гепато-, нефро- и ототоксического действия. Однако в числе нежелательных реакций необходимо отметить следующие побочные эффекты.

Фототоксичность и возможность развития фотодерматоза при УФ-облучении. Под влиянием УФ-лучей возможна фотодеструкция молекулы фторхинолона, как следствие - индукция свободных радикалов и повреждение кожных структур. В наибольшей степени этот эффект выражен у трифторхинолона флероксацина, затем у дифторхинолонов - спарфлоксацина и ломефлоксацина. Фотоэффект может иметь место при применении любого препарата этой группы, и необходимо исключать пребывание больного на солнце или УФ-облучение как во время терапии, так и еще в течение нескольких дней после прекращения применения препарата.

Реакции со стороны ЦНС, связанные с ингибированием рецепторов ГАМК, и возможные судорожные реакции. Потенциальный риск появления этих побочных эффектов может повышаться при совместном применении с нестероидными противовоспалительными средствами; клиническая практика показывает, что эти реакции достаточно редки. Интересно, что при применении фторхинолонов для лечения менингитов, когда существенно может повышаться концентрация препаратов в ликворе, не отмечено возникновения судорожных реакций.

Возможно подавление некоторыми фторхинолонами метаболизма ксантинов и метилксантинов, в частности метаболизма теофиллина, и соответственно повышения концентраций этого препарата в крови и возникновение побочных эффектов, характерных для теофиллина. Это обстоятельство необходимо учитывать при терапии фторхинолонами инфекций дыхательных путей.

Возможное влияние фторхинолонов на кроветворную систему. Этот вопрос возник в связи с побочными реакциями при применении трифторхинолона темафлоксацина; они были зарегистрированы уже после разрешения препарата для широкого применения (при экспериментальной оценке токсикологических свойств не были обнаружены). Темафлоксацин у ряда больных вызывал почечную недостаточность в сочетании с гемодинамическими расстройствами, тромбообразованием, тромбоцитопенией и гемолизом, отмечалось повышение в крови билирубина и лактатдегидрогеназы, развитие гипогликемии. Ни один из других фторхинолонов, примененных в клинике, не вызывал подобных реакций. Пока нет убедительного объяснения и возможного механизма возникновения этих реакций. Тем не менее гематологические нарушения в сочетании с почечной недостаточностью, отмеченные при применении темафлоксацина, получили название "синдрома темафлоксацина" и обязательно описываются при анализе побочных эффектов фторхинолонов. Темафлоксацин в связи с тяжестью и достаточно большой частотой этих реакций запрещен к применению.

В числе редких реакций рассматривают тендовагиниты ахиллового сухожилия и возможные его разрывы. Они связаны и с особенностями общей патологии у больного (чаще у лиц пожилого возраста), в частности, когда показано применение одновременно с фторхинолонами глюкокортикоидов; более уязвим по этому показателю пефлоксацин. При тендовагинитах отмечают нарушение синтеза пептидогликана в структуре сухожилия.

И наконец, потенциальная возможность артротоксических эффектов и нарушений нормального развития хрящевой ткани, определившие возрастные ограничения к применению фторхинолонов. Естественно, что для высокоактивных препаратов противопоказания к применению в педиатрии являются существенным недостатком. Артротоксичность характерна для всех препаратов класса хинолонов, независимо от наличия атома фтора в молекуле, и установлена только в эксперименте, в определенных условиях опыта, у неполовозрелых животных, на определенной стадии развития хряща; показана видовая зависимость эффекта. Наиболее чувствительны к повреждению хряща щенки различных пород собак. Несмотря на противопоказания к применению, фторхинолоны, исходя из высокой терапевтической эффективности и хорошей переносимости взрослыми больными, были за последние 10 лет применены у детей в широком возрастном диапазоне, включая и новорожденных. Препараты назначали только по жизненным показаниям в связи с неэффективностью предшествующей антибактериальной терапии. Важно отметить, что эффективность при тяжелых инфекциях и практически отсутствие артротоксических эффектов при лечении фторхинолонами инфекций у детей и подростков является серьезным основанием для пересмотра обоснованности жестких противопоказаний к применению фторхинолонов в педиатрии. В клинической практике применены наиболее широко ципрофлоксацин, а также пефлоксацин, офлоксацин и норфлоксацин. Норфлоксацин был первым фторхинолоном, примененным в педиатрии в Японии, где препарат разрешен для применения у детей. По ципрофлоксацину и в меньшей степени по офлоксацину накоплен важный материал (данные катамнеза), подтверждающий отсутствие отдаленных последствий со стороны костно-суставной системы после применения фторхинолонов у детей различных возрастных групп. Нефторированные хинолоны вызывают те же изменения в суставах соответствующих видов экспериментальных животных (это одно из двух общих свойств препаратов, наряду с бактерицидной активностью и основным механизмом действия ингибированием ДНК-гиразы). Длительный клинический опыт применения нефторированных хинолонов у детей показывает безопасность препаратов с точки зрения артротоксичности.

Данные с использованием метода ядерно-магнитного резонанса показывают, что при терапии ципрофлоксацином или офлоксацином не отмечено каких-либо специфических патологических изменений в ткани хряща у детей в сравнении с контрольными группами больных, не получавших эти препараты. Проводятся углубленные исследования по изучению механизма артротоксического эффекта у животных. Показана связь этого явления с дефицитом ионов магния в ткани хряща на определенной стадии развития и с более высокими концентрациями фторхинолона в ткани хряща у собак и крыс.

У детей с муковисцидозом накоплен особенно большой положительный опыт по применению ципрофлоксацина для лечения инфекций нижних дыхательных путей, вызванных, в первую очередь, P.aeruginosa. Не отмечено отрицательных последствий применения препарата.

На конференциях по фторхинолонам, конгрессах по химиотерапии и инфекционным болезням 1994-1998 гг. на специальных секциях рассматривались вопросы применения фторхинолонов у детей. Несмотря на отсутствие официальных разрешений, считают возможным применять препараты по жизненным показаниям при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами бактерий при неэффективности других антибактериальных средств. В числе возможных показаний рассматривают и тяжелые формы кишечных инфекций (шигеллез, брюшной тиф), вызванные резистентными штаммами бактерий. Интересно, что анализ переносимости и эффективности фторхинолонов у детей на основании данных, полученных за последние 10 лет, позволил при разработке некоторых новых фторхинолонов (с учетом их низкой токсичности) предусмотреть их клиническое изучение и в педиатрической практике. В частности, моксифлоксацин планируется к выпуску в инъекционной лекарственной форме для детей с целью изучения эффективности при лечении эндокардитов. Значительный интерес для педиатрической практики при тяжелых инфекциях может представить тровафлоксацин в связи с хорошим проникновением в ликворную систему.

Очевидно, что препараты группы фторхинолонов представляют большой интерес для клинической практики, заслуживают дальнейшего изучения и исследований по получению новых высокоэффективных соединений.

Подробные обобщающие материалы по препаратам группы фторхинолонов опубликованы в ряде монографий ("The Quinolones", Ed. Andriole V.T., 1988; "The New Generation of Quinolones", Eds. Siporin C., Heifetz C.L., Domagala J.M., 1990; "Антибактериальная химиотерапия. Новые беталактамы, монобактамы, хинолоны", Яковлев В.П., 1992; "Quinolone Antimicrobial Agents", Eds. Hooper D.S., Wolfson J.S., 1993; "Фторхинолоны", Падейская Е.Н., Яковлев В.П., 1995; "Офлоксацин (таривид) антибактериальный препарат группы фторхинолонов, Падейская Е.Н., Яковлев В.П., 1996; "Ciprofloxacin: 10 years of clinical experience", Wilson A.P.R., Gruneberg R.N., with a contribution by Davey P., 1997), в серии обзорных работ в периодической печати, в том числе в отечественных изданиях; к последним относятся и тематические выпуски журнала "Антибиотики и химиотерапия", посвященные фторхинолонам [1996, 41 (9); 1997, 42 (6)] и обзор работ по применению фторхинолонов в педиатрии (Белобородова Н.В. и др., "Педиатрия", 1996, N 2). К этим и другим многочисленным работам по фторхинолонам автор адресует интересующегося читателя.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1998-N11, стр. 38-44.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования