Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Обзорные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Фторхинолоны: значение, развитие исследований, новые препараты, дискуссионные вопросы

Е.Н. Падейская

(Москва)

В начало...


Фторхинолоны - важная самостоятельная группа высокоактивных химиотерапевтических препаратов в пределах класса хинолонов, с широкими показаниями к применению.

Это определение в конце ХХ века основывается на результатах многочисленных экспериментальных исследований по изучению антимикробной активности, механизма действия на микробную клетку, фармакокинетических свойств и, что особенно важно, на результатах изучения и применения в клинике за период 1980-1998 гг. целой серии препаратов широкого спектра действия - производных 6-фтор-4-хинолон-3-карбоновой кислоты (или некоторых аналогов). При этом установлены существенные различия между фторхинолонами и нефторированными антимикробными препаратами в ряду хинолонов, несмотря на основной общий механизм их действия на микробную клетку (ингибирование ключевых ферментов из группы топоизомераз, ответственных на процесс нормального биосинтеза ДНК в клетке).

Синтезированы и широко изучены в эксперименте несколько тысяч соединений в ряду 6-фторхинолонов, разработано более 30 лекарственных препаратов, а более 20 из них детально изучены в клинике. В табл. 1 приведен полный перечень этих препаратов (под международными непатентованными названиями) в соответствии с основными этапами разработки. Препараты характеризуются принципиально сходным широким спектром антимикробного действия (in vitro, in vivo, в культуре клеток), однако не равны по значимости, прежде всего с точки зрения степени активности в отношении тех или других микроорганизмов и, что наиболее существенно, по степени терапевтического эффекта в клинике. Не все из предложенных препаратов остались в арсенале врача. Фторхинолоны, разработанные за последние 5-8 лет, в настоящее время широко изучаются в клинике.

Таблица 1. 6-Фторхинолоны: с 1980 по 1998 гг.*)
1980-1985 1985-1990 1991-1998
1. Норфлоксацин
2. Пефлоксацин
3. Ципрофлоксацин
4. Офлоксацин
5. Эноксацин
6. Амифлоксацин*
7. Дифлоксацин
8. Ибафлоксацин
9. Ирлоксацин
10. Ломефлоксацин
11. Спарфлоксацин
12. Флероксацин
13. Тосуфлоксацин
14. Темафлоксацин
15. Левофлоксацин
16. Гепафлоксацин
17. Гатифлоксацин
18. Kлинафлоксацин
19. Моксифлоксацин
20. Тровафлоксацин
21. Энрофлоксацин
22. Балофлоксацин
23. Прулифлоксацин
24. Пазифлоксацин
25. Ипрофлоксацин
26. Данофлоксацин + серия соединений под шифром
Примечание: *) с момента начала экспериментального и клинического изучения; подчеркнуты наиболее известные препараты и новые фторхинолоны на стадии широкого изучения.

В медицинскую практику прочно вошли 4 препарата, содержащие один атом фтора в молекуле: монофторхинолоны норфлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин и ципрофлоксацин. Они одновременно были и первыми предложенными для медицинской практики фторхинолонами. В 1985-1990 гг. начали изучаться и затем были рекомендованы для применения дифторхинолоны (второй дополнительный атом фтора в молекуле в положении 8 хинолонового цикла) - ломефлоксацин и спарфлоксацин и некоторые трифторхинолоны (дополнительный атом фтора введен также и в структуру заместителя по положению 1) - флероксацин и тосуфлоксацин. По широте применения в клинической практике первые монофторхинолоны пока еще занимают лидирующее место, особенно это касается трех препаратов - пефлоксацина, офлоксацина и ципрофлоксацина, так как они характеризуются высоким клиническим эффектом и выпускаются в двух лекарственных формах - пероральной и для внутривенного введения.

Интересно обсуждение ряда вопросов, определяющих значение фторхинолонов для клиники. К ним, с нашей точки зрения, относятся следующие:

- общая оценка возможностей уже широко известных препаратов в группе фторхинолонов;

- значение новых фторхинолонов, разработанных за последние 5-8 лет;

- оценка безопасности и токсикологических свойств на основе экспериментальных данных и накопленного большого клинического опыта по применению препаратов у взрослых больных;

- правомерность ограничений (противопоказаний) к применению фторхинолонов в педиатрической практике в широком возрастном диапазоне не только у детей, но и у подростков.

Основное значение фторхинолонов, что позволяет рассматривать эти препараты как важную альтернативу антибиотикам широкого спектра действия, это эффективность при тяжелых формах бактериальных инфекций, вызванных полирезистентными штаммами бактерий, устойчивыми к антимикробным препаратам других классов химических веществ, когда последние не эффективны или недостаточно эффективны, а также в случаях непереносимости этих препаратов.

Второе важное свойство фторхинолонов - это их оптимальная фармакокинетика, обеспечивающая высокую степень биодоступности при применении внутрь и одновременно высокие тканевые и внутриклеточные концентрации, что позволяет добиться высокой клинической эффективности в случаях среднетяжелых, а иногда и тяжелых форм заболевания, назначая препараты только перорально. Это не исключает при наиболее тяжелых инфекциях, особенно осложненных другой патологией, необходимости в применении парентеральной терапии.

Следует подчеркнуть также высокий терапевтический эффект фторхинолонов в монотерапии, что при чувствительном к фторхинолонам возбудителе инфекции исключает необходимость в комбинированной терапии.

Особенность химического строения и физико-химические свойства фторхинолонов определяют достаточно серьезные трудности при разработке инъекционных форм препаратов (получение стабильных растворов, характеризующихся хорошей переносимостью при внутривенном введении). Большинство фторхинолонов - это препараты для перорального применения. Особую ценность представляют фторхинолоны, выпускающиеся одновременно в двух лекарственных формах, включая инъекционную. За последние годы начали разрабатываться лекарственные формы и для местного применения, в виде глазных или ушных капель или мазей. Это оправдано в связи с высокой бактерицидной активностью препаратов, проявляющейся в низких концентрациях, близких к значениям МПК.

Большой клинический опыт показывает, что наиболее важное значение фторхинолонов - высокая эффективность в монотерапии при инфекциях, вызванных широким спектром аэробных грамотрицательных бактерий, независимо от локализации инфекции; для препаратов, хорошо проникающих через гематоэнцефалический барьер и имеющих инъекционную форму, терапевтический эффект достигается и при гнойных бактериальных менингитах.

Фторхинолоны эффективны также при инфекциях, вызванных стафилококками (в том числе метициллинорезистентными штаммами), и инфекциях, вызванных возбудителями с внутриклеточной локализацией в инфицированном организме - хламидиями, микоплазмами, легионеллами.

В терапии микобактериозов (некоторые фторхинолоны высокоактивны в отношении ряда представителей микобактерий) применение фторхинолонов оправдано в комбинированной терапии, главным образом, при лекарственно-устойчивых формах микобактериозов.

Фторхинолоны пока не смогли решить вопросы успешной терапии стрептококковых инфекций, хотя нельзя исключить хорошую терапевтическую эффективность, например офлоксацина или ципрофлоксацина, при инфекции, вызванной S.pneumoniae. Препараты не показаны для лечения инфекций, вызванных энтерококками. В случаях инфекций, вызванных стрептококками различных групп, возникает необходимость и в комбинированной терапии с антистрептококковыми препаратами. При смешанных аэробно-анаэробных инфекциях необходима комбинированная терапия с антианаэробными препаратами.

За пределами возможностей фторхинолонов в клинике остаются протозойные заболевания, микозы, вирусные инфекции; требуют углубленного изучения вопросы эффективности в клинике некоторых фторхинолонов при риккетсиозах, лептоспирозе, боррелиозе. Фторхинолоны не эффективны при сифилисе.

Установлена возможность развития резистентности клинических штаммов бактерий к фторхинолонам. Хотя эта проблема пока еще не имеет клинического значения, однако выделение устойчивых к фторхинолонам штаммов, в том числе с высоким уровнем устойчивости метициллинорезистентных стафилококков, может быть причиной существенного снижения клинической эффективности фторхинолонов.

Понятен интерес исследователей к разработке новых фторхинолонов с целью синтеза соединений, еще более активных in vitro в отношении грамотрицательных бактерий, микоплазм, микобактерий и анаэробных микроорганизмов, а также с фармакокинетическими свойствами, обеспечивающими еще более оптимальные уровни в тканях, органах и клетках.

Не менее интересно, возможен ли синтез соединений, которые смогли бы преодолеть высокий уровень резистентности к уже известным фторхинолонам, связанный с изменением чувствительности ферментов мишеней (мутациями по генам, кодирующим субъединицы ДНК-гиразы или топоизомеразы IV). Этот механизм резистентности является перекрестным в пределах класса хинолонов. Вместе с тем высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволяет препаратам преодолевать развившийся уровень резистентности к нефторированным хинолонам, а в ряде случаев и уровень резистентности к 6-фторпроизводным.

Разработка новых фторхинолонов, с точки зрения модификации химической структуры соединений, проводилась в следующих основных направлениях:

- дополнительное фторирование; введение фтора или непосредственно в цикл в положение 8 или в структуру радикала по положениям 1 или 7, при этом были синтезированы высокоактивные соединения, в том числе и с 4 атомами фтора в молекуле:

- введение в положение 8 хлора, ОСН3 или СН3 групп;

- введение в положение 5 цикла NH2, CH3, C2H5, OCH3-групп;

- модификация структуры радикалов по положениям 1 или 7 цикла;

- попытка синтеза и разработки новых активных соединений в ряду три- и тетра-циклических структур;

- разработка препаратов по принципу "prodrug" с целью повышения растворимости высокоактивных соединений, в том числе действующих на анаэробы.

Дополнительное фторирование по положению 8 позволило оптимизировать фармакокинетику, но только при условии модификации в структуре радикала по положению 7 (ломефлоксацин) или повысить активность при введении дополнительного заместителя в положение 5 (аминогруппа в препарате спарфлоксацин). Однако введение фтора в положение 8, по-видимому, в дальнейшем не будет представлять интереса, так как с этим связывают возможное повышение фотосенсибилизации и некоторых других нежелательных токсикологических свойств 6-фторхинолонов.

Наиболее интересные с точки зрения медицинской практики достижения в области синтеза новых фторхинолонов связаны с получением серии аналогов ципрофлоксацина, т.е. соединений, имеющих циклопропильный радикал по положению 1. На рис. 1 представлена структура этих препаратов, в настоящее время широко изучающихся в клинической практике: грепафлоксацина, моксифлоксацина, клинафлоксацина, гатифлоксацина. Некоторые из них, в частности моксифлоксацин и гатифлоксацин, имеют в качестве заместителя по положению 8 группу ОСН3.

Рис. 1. Новые монофторхинолоны.

Полагают, что эти соединения могут представить значительный интерес одновременно с точки зрения высокой антимикробной активности, оптимальной фармакокинетики и низкой токсичности.

Ведутся исследования по синтезу и изучению других структур в ряду 6-фторхинолонов.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования