Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   BOAI: наука должна быть открытой Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиРезультаты многоцентрового исследования чувствительности стафилококков к антибиотикам в Москве и Санкт-Петербурге: (1)

Научные статьиМетициллинорезистентные стафилококки: (1)

Научные статьиФармакокинетические основы применения пефлоксацина при тяжелых формах инфекционно-воспалительных заболеваний: (1)

Экспериментальная оценка перспектив использования беталактамов при чумной инфекции, вызванной возбудителем сплазмидной устойчивостью к пенициллинам

Рыжко И.В., Самоходкина Э.Д., Цураева Р.И., Щербанюк А.И., Пасюков В.В.

Научно-исследовательский противочумный институт, Ростов-на-Дону

В начало...


Высокая терапевтическая эффективность цефтриаксона, цефтазидима, цефотаксима, азтреонама при экспериментальной чумной инфекции, вызванной бета-лактамазопродуцирующими штаммами возбудителя с R-плазмидами RP-1, R57b, R40a, коррелирует с их антибактериальной активностью в опытах in vitro. Терапевтическая активность сульбактама/ампициллина регистрируется при инфекции, обусловленной возбудителем с R-плазмидами R57b и R40a (курс 7 дней), но оказывается сниженной в случае использования заражающего штамма с плазмидой RP-1 (бета-лактамаза ТЕМ-2). Цефоперазон не эффективен при экспериментальной чуме, вызванной микроорганизмами с плазмидами RP-1 и R57b (бета-лактамазы ТЕМ-2 и ОХА-3). Цефтриаксон среди изученных антибиотиков является препаратом выбора для этиотропной терапии чумы, вызванной не только типичными штаммами возбудителя, но и вариантами с плазмидной устойчивостью к пенициллинам.

Ключевые слова:

экспериментальная чума, цефтриаксон, цефтазидим, цефотаксим, азтреонам, сульбактам/ ампициллин, активность in vitro и in vivo.

Устойчивость возбудителей инфекционных заболеваний к антибактериальным препаратам является одной из важнейших проблем клиники и экспериментальной медицины. Наибольшую значимость имеет широкое распространение среди микроорганизмов множественной лекарственной устойчивости, детерминируемой включением трансмиссивных R-плазмид; постоянно увеличивается число микроорганизмов с R-плазмидами, несущими маркеры резистентности к природным, полусинтетическим пенициллинам и другим беталактамам. Устойчивость бактерий с R-плазмидами определяется их способностью продуцировать бета-лактамазы различных классов. С этим связано внедрение в практику лечения инфекционных заболеваний фиксированных комбинаций полусинтетических пенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз, цефалоспоринов III и IV поколений, характеризующихся устойчивостью к действию широкого круга бета-лактамаз.

Если в 80-е годы при лечении чумы у людей с успехом применялся ампициллин [1], то в последнее десятилетие стали необходимыми исследования по внедрению более эффективных противочумных препаратов. Экспериментально обоснована возможность использования для целей профилактики и лечения чумы азлоциллина [2], сульбактама/ампициллина [3], азтреонама [4], цефалоспоринов III поколения [5]. Эти результаты получены при экспериментальной чуме белых мышей, вызванной чувствительными к антибиотикам штаммами чумного микроба. В то же время имеются данные, свидетельствующие о сохранении высокой вирулентности у штаммов чумного микроба с R-плазмидами множественной лекарственной устойчивости [6-8]. Возможность появления штаммов возбудителя чумы с R-плазмидами, детерминирующими продукцию бета-лактамаз, делает необходимым сравнительную оценку эффективности беталактамов при экспериментальной инфекции, вызванной устойчивыми к пенициллинам штаммами возбудителя, что и явилось целью настоящего исследования.

Материал и методы

Штаммы. В опытах использовали природный антибиотикочувствительный штамм чумного микроба 231 (708) и его высоковирулентные трансконъюганты с R-плазмидами: 231RP-1, 231R40а и 231R57b, несущими маркеры резистентности к пенициллинам*. Значения ЛД50 штаммов колебались в пределах 5-10 микр. клеток по стандарту мутности ГИСК им. Л.А. Тарасевича. В экспериментах in vitro дополнительно использовали вакцинный штамм EV76 и трансконъюганты EVRP-1, EVR57b, EVR40a.

Антибиотики. Использовали: ампициллин , сульбактам/ампициллин, азтреонам, цефоперазон, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон. Дозы антибиотиков в опытах на мышах рассчитывали, исходя из среднесуточной дозы для человека [9].

Определение чувствительности штаммов чумного микроба к антибиотикам проводили методом двукратных серийных разведений в плотной питательной среде (агар Хоттингера, рН 7,1 0,1). Посевная доза культур составляла 107 микр.клеток/мл. Эффективность препаратов при профилактике и лечении чумы изучали в опытах на беспородных белых мышах массой 18-20 г, инфицированных подкожно суспензиями суточных агаровых культур в дозе 104 микр. клеток по стандарту мутности, что составляло ~1000 ЛД50. С профилактической целью антибиотики начинали вводить через 5 ч после заражения, с лечебной - через 24 ч. Препараты вводили один раз в сутки в течение 5-7 дней. Срок наблюдения за животными составлял 30 дней, в течение которого осуществляли бактериологический контроль эффективности этиотропной терапии. В каждой группе использовали не менее 20 животных.

Для статистической обработки результатов экспериментов применяли таблицы А. Боярского [10].

Результаты и обсуждение

Опыты in vitro показали, что все взятые для исследования R+-штаммы возбудителя чумы обладали высокой степенью устойчивости к ампициллину (МПК 8000-16000 мкг/мл), но сохраняли чувствительность к цефтриаксону, цефтазидиму, цефотаксиму и азтреонаму на уровне антибиотикочувствительных культур Yersinia pestis 231 и EV76 (МПК 0,01-0,05 мкг/мл). Цефалоспорин III поколения цефоперазон оказался менее активным в отношении бета-лактамазопродуцирующих штаммов возбудителя чумы: значения его МПК составляли 100-400 мкг/мл в зависимости от R-плазмиды, определяющей в клетке продукцию инактивирующего антибиотик фермента. Наименьшую активность цефоперазон проявлял в отношении штаммов чумного микроба 231RP-1 и EVRP-1 (продуценты бета-лактамазы ТЕМ-2), для которых значение МПК равнялось 400 мкг/мл, несколько большую (МПК 100 мкг/мл) - в отношении штаммов возбудителя 231R57b, EVR57b (бета-лактамаза ОХА-3) и культур с плазмидой R40a (данными о бета-лактамазе не располагаем).

Ингибитор бета-лактамаз сульбактам в составе фиксированной комбинации с ампициллином подавлял активность ферментов, что выражалось в снижении устойчивости к антибиотику. Значения МПК сульбактама/ампициллина для штаммов чумного микроба 231R57b, 231R40a, EVR57b и EVR40a составляли 40 мкг/ мл; для штаммов 231RP-1 и EVRP-1 - 400 мкг/ мл, что свидетельствует о повышении чувствительности к ампициллину в комбинации с сульбактамом у штаммов с плазмидной устойчивостью к пенициллинам соответственно в 400, 200 и 40 раз (табл. 1).

Таблица 1. Минимальная подавляющая концентрация (в мкг/мл) беталактамов в отношении штаммов чумного микроба с плазмидной устойчивостью к пенициллинам
Антибиотики Штамм чумного микроба
231 исходный 231RP-1 231R57b 231R40a EV76 EVRP-1 EVR57b EVR40a
Ампициллин 2,0 16000 16000 8000 2,0 16000 16000 800
Сульбактам/ампициллин 4,0 400 40 40 4,0 400 40 40
Азтреонам 0,025 0,05 0,025 0,025 0,05 0,05 0,05 0,05
Цефоперазон 0,25 400 100 100 0,5 400 100 100
Цефотаксим 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Цефтазидим 0,05 0,025 0,05 0,05 0,025 0,05 0,05 0,05
Цефтриаксон 0,01 0,05 0,025 0,01 0,01 0,05 0,05 0,025

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования