Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Посмотрите новые поступления ... Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Фармакодинамические и фармакокинетические подходы к оптимизации применения ломефлоксацина

Яковлев С.В.

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

В начало...


Связь терапевтического эффекта и концентрации лекарства в крови - важная проблема современной медицины для обоснования наиболее эффективного режима дозирования и применения лекарственного препарата. Успехи клинической фармакологии последних десятилетий позволили вплотную подойти к количественному анализу закономерностей, связывающих терапевтические или токсические эффекты с концентрацией препарата в крови и тканях [1, 2, 3, 4]. Для количественного описания связи "эффект - концентрация" используют различные функциональные зависимости (линейную, логарифмическую, гиперболическую и др.), при этом применяют данные о концентрации лекарственных средств в плазме (сыворотке) крови, различных тканях, камерах многочастевых моделей, в так называемой "эффекторной камере" и т.д. Чаще всего эмпирически подбирают ту функциональную зависимость и ту "биофазу", которые обеспечивают наилучшую корреляцию "эффект - концентрация" [1]. В частности, такая связь между концентрациями лекарств и выраженностью фармакодинамического эффекта довольно точно установлена для многих препаратов (антиаритмические средства, сердечные гликозиды, психотропные средства и др.), что лежит в основе фармакокинетического контроля при фармакотерапии различных заболеваний.

Труднее установить количественную зависимость между концентрациями лекарств в крови/тканях и выраженностью терапевтического эффекта в клинической антимикробной химиотерапии, так как последняя, в отличие от клинической фармакологии, рассматривает взаимодействие не двухкомпонентной (лекарство - организм человека), а трехкомпонентной системы: лекарство - микроорганизм - организм человека (макроорганизм). Степень воздействия антибактериального средства на микроорганизм количественно описывается величиной МПК (минимальная подавляющая концентрация) и МБК (минимальная бактерицидная концентрация), которые зависят от вида микроорганизма (т.е. природной резистентности) и его вторичной, индуцибельной резистентности. Кроме того, значения МПК и МБК определяются на основании данных, полученных in vitro, в то время как инфекционный процесс протекает в организме человека, и многие другие факторы (локализация инфекции, рН в месте инфекции, величина микробной нагрузки, состояние защитных сил макроорганизма, взаимодействие антибактериальных и других лекарственных средств) также могут оказывать влияние на величину фармакодинамического эффекта. Все перечисленное объясняет сложность установления прямой зависимости между концентрацией препарата в крови/тканях и клиническим эффектом в химиотерапии.

Ранние исследования в химиотерапии по связи фармакокинетики и фармакодинамики были связаны с установлением зависимости между концентрацией антибиотика в крови и выраженностью его токсических эффектов. В частности, такая зависимость была установлена для нефро- и ототоксических эффектов аминогликозидов [5] и нефротоксических эффектов ванкомицина [6]. В дальнейшем на основании экспериментальных исследований in vitro и in vivo была показана возможность установления количественной зависимости между концентрациями антибактериальных средств в крови/тканях и выраженностью их клинического эффекта [7 - 10]. Эта зависимость имеет различные характеристики для разных групп антимикробных средств.

Фторхинолоны характеризуются быстрым бактерицидным действием, прямо зависящим от их концентрации в крови. При этом клиническая эффективность фторхинолонов является функцией не только величины максимальной концентрации Cмакс, но и времени, в течение которого концентрации препарата в крови превышают МПК. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что параметром, наиболее точно прогнозирующим эффективность фторхинолонов, является отношение величины площади под фармакокинетической кривой "концентрация - время" в интервале 0-24 часа, обычно обозначаемой в литературе как АUС0-24, и принятой нами как ППК к значению МПК [11]. Этот интегральный параметр можно обозначить как ППК/МПК.

В исследовании A. Forrest [12] было показано, что адекватный клинический эффект (80% и выше) при применении ципрофлоксацина у тяжелых больных в реанимации может быть достигнут при значениях ППК/МПК, превышающих 125 (рис. 1). В этом же исследовании были рассчитаны дозы ципрофлоксацина, при которых ожидается адекватный клинический и бактериологический эффекты при выделении различных микроорганизмов (табл. 1). В отношении высокочувствительных штаммов, для которых МПК$\leq$0,2 мкг/мл, достаточной является суточная доза ципрофлоксацина 600 (ППК/МПК>125). При выделении менее чувствительных штаммов (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, при МПК 0,5 мкг/мл) для достижения адекватного эффекта (ППК/МПК$\geq$125) требуется увеличение суточной дозы ципрофлоксацина до 1200 мг.

Рис 1. Зависимость между эффективностью (клинической и бактериологической) и величиной ППК/МПК ципрофлоксацина [12].
Черный столбец - бактериологический эффект, серый столбец - клинический эффект.

Таблица 1. Ожидаемый показатель эффективности ципрофлоксацина (по интегральному параметру ППК/ МПК) в зависимости от чувствительности микроорганизмов к ципрофлоксацину и величины суточной дозы препарата [12]
Микроорганизмы МПK, мкг/мл ППK/МПK при внутривенном введении
300 мг x2 400 мг x2 400 мг x3
Haemophilus influenzae 0,008 3875 5125 7750
Escherichia coli 0,01 3100 4100 6200
Klebsiella spp. 0,12 258 342 517
Enterobacter cloacae 0,2 155 205 310
Pseudomonas aeruginosa 0,5 62 82 124
Staphylococcus spp. 0,5 62 82 124
Serratia spp. 0,68 46 61 92

В другом исследовании [13] было показано, что предупредить развитие устойчивости у бактерий в процессе лечения можно, если значения ППК/МПК ципрофлоксацина будут превышать 100.

Таким образом, можно предположить, что при применении фторхинолонов гарантом адекватного клинического и бактериологического эффектов является достижение значения ППК/МПК$\geq$100.

В опубликованных нами ранее исследованиях [14, 15] было показано значение фармакокинетических исследований в оптимизации режима дозирования ломефлоксацина у больных с терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом. В настоящем исследовании мы поставили задачу определить оптимальный режим дозирования ломефлоксацина у больных с внебольничными инфекциями нижних дыхательных путей, используя фармакокинетические и фармакодинамические подходы.

Ломефлоксацин обладает высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий, являющихся возбудителями внебольничных инфекций нижних дыхательных путей (МПК90 для H.influenzae и M. catarrhalis составляют <0,25 мкг/мл, для большинства бактерий семейства Enterobacteriaceae - $\leq$0,5 мкг/мл);в отношении P.aeruginosa диапазон значений МПК90 составляет 2-8 мкг/мл (в среднем 4 мкг/мл) [16-18]. Активность ломефлоксацина в отношении грамположительных микроорганизмов (стафилококков, стрептококков) менее выражена (МПК90>1 мкг/мл). Главным недостатком ломефлоксацина (как и других, "классических", фторхинолонов) является невысокая активность в отношении ведущего возбудителя внебольничных инфекций дыхательных путей - Streptococcus pneumoniae (МПК90 составляет от 2 до 8 мкг/мл), что лимитирует его применение при этой патологии. В большом многоцентровом исследовании 31% штаммов пневмококков были устойчивы к ломефлоксацину [19].

Максимальные концентрации ломефлоксацина в крови составляют 3-5,2 мкг/мл после приема внутрь 400 мг. Препарат в незначительной степени связывается с белками плазмы и хорошо проникает в различные ткани, в том числе в слизистую бронхов, альвеолы и мокроту, концентрации в которых составляют 89-200% от сывороточных [18, 20]. Период полувыведения ломефлоксацина составляет в среднем 8 часов. В эксперименте показано и в клинических исследованиях подтверждено, что ломефлоксацин может применяться с интервалом 24 часа [18, 21].

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования