Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   BOAI: наука должна быть открытой Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Обзорные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиФторхинолоны: значение, развитие исследований, новые препараты, дискуссионные вопросы: tabone

Научные статьиФторхинолоны: значение, развитие исследований, новые препараты, дискуссионные вопросы: tabthree

Дифторхинолон ломефлоксацин (Максаквин ): место среди фторхинолонов, возможности и перспективы

Падейская Е.Н.

(Москва)

В начало...


Экспериментальные данные и накопленный к настоящему времени большой материал по эффективности ломефлоксацина в клинике, в дополнение к известным данным по первым фторхинолонам - монофторхинолонам - ципрофлоксацину, офлоксацину, пефлоксацину и норфлоксацину убедительно показывают, что эти препараты являются важной самостоятельной группой антимикробных химиотерапевтических средств и представляют серьезную альтернативу антибиотикам широкого спектра действия, особенно если учесть высокую эффективность фторхинолонов при пероральном применении [1-4].

Первые клинические данные по применению дифторхинолона ломефлоксацина, синтезированного специалистами японской фирмы "Хокурики Сейяки" были опубликованы в 1988 г., и в настоящее время подводятся итоги его 10-летнего изучения в клинике. Широкое экспериментальное и многоцентровое исследование препарата выпускаемого фирмой "Серл" (Searle, США) проводилось в клиниках США и различных стран Южной Америки, в клиниках Европы (Франция, Германия, Испания, Италия) и Японии. Для широкого медицинского применения ломефлоксацин в таблетках, содержащих разовую (и как правило - суточную) дозу для взрослых, разрешен в 1992 г. под названием максаквин (торговая марка фирмы "Серл"); в этом же году препарат зарегистрирован в России.

В 1990-1992 гг. ломефлоксацин изучался в эксперименте в лабораториях Всероссийского научно-исследовательского химико-фармацевтического института (ЦХЛС ВНИХФИ) с подробной оценкой его антимикробных свойств и токсичности. Клиническая апробация препарата проводилась в Институте хирургии им. А.В. Вишневского РАМН, в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте (МОНИКИ) и в Центральной клинической больнице г. Москвы. В Онкологическом научном центре РАМН и в Российском научном центре акушерства и гинекологии и перинатологии РАМН дополнительно изучалась чувствительность клинических штаммов микроорганизмов к ломефлоксацину. Кроме того, в 1992-1994 гг. была проведена оценка эффективности препарата в различных клиниках России.

Ломефлоксацин является классическим представителем группы фторхинолонов с преимущественной активностью в отношении большинства грамотрицательных аэробных бактерий и стафилококков при выраженной активности в отношении хламидий, микоплазм, некоторых микобактерий. Важнейшее свойство ломефлоксацина - активность в отношении полирезистентных штаммов бактерий и эффективность при инфекциях, устойчивых к терапии антимикробными препаратами других фармакологических групп. Фармакокинетические свойства препарата позволяют в большинстве случаев успешно применять его в режиме один раз в сутки в низких суточных дозах. Таким образом, ломефлоксацин рассматривается как высокоэффективный фторхинолон с продленным действием для перорального применения с высокой степенью биодоступности (почти 100%) для лечения широкого круга бактериальных и некоторых других инфекций при среднетяжелых формах заболевания, а также для лечения хронических инфекционно-воспалительных процессов [4-6].

Большое число разработанных к настоящему времени высокоэффективных фторхинолонов, их успешное применение в клинике, во многом сходные антимикробные и фармакокинетические свойства и терапевтическая эффективность являются основанием для сравнительной оценки и определения преимуществ и показаний к применению каждого нового препарата. В числе критериев при сравнении фторхинолонов рассматриваются: особенности химического строения, которые определяют свойства препарата; антимикробный спектр и активность in vitro; корреляция эффектов in vitro и in vivo при экспериментальных инфекциях; особенности фармакокинетики, в первую очередь с точки зрения тканевых и внутриклеточных концентраций; показатель терапевтической эффективности; характер взаимодействия препарата с другими фармакологическими средствами; частота и характер нежелательных реакций.

С точки зрения химического строения, в отличие от первых фторхинолонов, ломефлоксацин содержит дополнительный атом фтора в положении 8 хинолонового цикла и (что оказалось не менее важным) несколько модифицированный по структуре пиперазинильный радикал по положению 7 (рис. 1). В остальном ломефлоксацин ближе всего по структуре к пефлоксацину или норфлоксацину. Особенности химического строения препарата обеспечивают устойчивость его молекулы к биотрансформации в организме, замедление его выведения, повышение тканевых и внутриклеточных концентраций.

Рис. 1. Химическое строение 6,8-дифторхинолонов (в сравнении с важнейшими монофторхинолонами).

Интересно отметить, что принципиального изменения спектра действия и повышения активности в опытах in vitro в сравнении с наиболее активными из известных монофторхинолонов не достигнуто. Вместе с тем улучшение фармакокинетических свойств позволило оптимизировать дозовый режим (в сравнении с ципрофлоксацином, пефлоксацином и норфлоксацином): использовать более низкие суточные дозы и применять суточную дозу в один прием в монотерапии при инфекционных процессах средней тяжести.

В клинической практике, кроме ломефлоксацина, применен еще один дифторхинолон, содержащий фтор в положении 8 - спарфлоксацин (см. рис. 1). По активности in vitro он имеет ряд интересных особенностей в сравнении с другими фторхинолонами (включая и ломефлоксацин), характеризуется длительным действием и некоторыми токсикологическими особенностями (фототоксичность), ограничивающими его широкое применение [4, 7-9].

Антимикробное действие

In vitro ломефлоксацин менее активен, чем ципрофлоксацин, и сопоставим с офлоксацином, пефлоксацином и норфлоксацином (табл. 1), хотя и некоторые различия в степени эффекта in vitro могут иметь место между этими препаратами. Они связаны со свойствами отдельных штаммов, малосущественны (исходя из МПК90), если не считать несколько более высокую активность офлоксацина в отношении стафилококков. В отношении большинства чувствительных к ломефлоксацину штаммов диапазон его МПК составляет 0,015-2 мг/л, эти штаммы рассматриваются как чувствительные и высокочувствительные. Концентрационный уровень для определения границы чувствительности штаммов к ломефлоксацину равен 8 мг/л (исходя из стационарных концентраций в тканях при курсовом лечении). Штаммы с МПК от 4 до 8 мг/л рассматриваются как умеренно чувствительные [5, 6].

Таблица 1. Распределение клинических штаммов микроорганизмов по степени чувствительности
Степень чувствительности Микроорганизмы
Высокочувствительные (МПK90 $\leq$ 1 мг/л) Citrobacter spp., E.coli (в т.ч.энтеротоксичные), Morganella spp.., Proteus spp.,Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Aeromonas spp., Moraxella catarrhalis, Haemophilus spp., Neisseria spp., Vibrio spp., Legionella spp., некоторые штаммы S.aureus и Staphylococcus spp.
Чувствительные (МПK90 $\leq$ 2-4 мг/л) Enterobacter agglomerans, Klebsiella pneumoniae, Providencia spp., Serratia spp., Acinetobacter spp., Campylobacter spp., S.aureus (в т.ч. MRSA штаммы), S.epidermidis, S.haemolyticus, Chlamydia spp., Mycobacterium tuberculosis и быстрорастущие штаммы микобактерий
Умеренно чувствительные (МПK90 > 4-8) Pseudomonas spp., в т.ч. P.aeruginosa; некоторые штаммы Legionella spp.; некоторые штаммы S.pneumoniae, S.haemolyticus и Enterococcus spp.; Listeria monocytogenes, Listeria spp.; Gardnerella vaginalis; Mycoplasma spp.; Mycobacterium spp.; Ureaplasma urealyticum (некоторые штаммы)
Устойчивые (МПK90 > 8 мг/л) Большинство штаммов Streptococcus spp. и Enterococcus spp.; Ureaplasma urealyticum; M.avium-intracellulare; высокоустойчивы патогенные грибы, трепонемы, вирусы
Примечание: за пограничную концентрацию принимают МПК ломефлоксацина 8 мкг/мл.

Спектр действия ломефлоксацина соответствует спектру препаратов сравнения, однако в отношении такого проблемного возбудителя, как P.aeruginosa , МПК90 находится на пограничном уровне (4-8 мг/л), отдельные штаммы - устойчивы.

По особенностям действия на микробную клетку ломефлоксацин наиболее близок к ципрофлоксацину и офлоксацину: при действии на определенные виды бактерий (E.coli) может проявлять бактерицидный эффект как в отношении размножающихся, так и покоящихся клеток (в условиях подавления синтеза белка), оказывать длительный постантибиотический эффект [4, 6].

Ломефлоксацин характеризуется высокой бактерицидной активностью: его бактерицидные концентрации в отношении большинства грамотрицательных бактерий превышают МПК в 2-4 раза; если штамм умеренно чувствителен к препарату, МБК могут быть существенно выше, например, в отношении микобактерий.

Изучение активности препарата in vivo в эксперименте на модельных инфекциях выявило важное свойство: его активность может быть выше прогнозируемой, исходя из величин МПК in vitro, в частности, при инфекции, вызванной P.aeruginosa [6]. Высокая активность ломефлоксацина in vivo установлена на большом числе модельных инфекций, включая и инфекции, вызванные опасными (высококонтагиозными возбудителями). В частности, препарат показан при сибиреязвенной инфекции в опытах на мышах, в том числе при высоких инфицирующих дозах (табл. 2).

Таблица 2. Химиотерапевтическая эффективность ломефлоксацина при экспериментальной инфекции белых мышей, вызванной Bacillus anthracis (МПК 0,5-1 мг/л) [10]
Инфицирующая доза Схема введения Эффективность, %*
10 ЛД50 1 мг/сутки, 7 дней 95-100
100 ЛД50* 1 мг/сутки, 7 дней > 70
1000 ЛД50* 1 мг/сутки, 4 дня
Примечание: * - при высоких инфицирующих дозах эффективность ломефлоксацина выше, чем ципрофлоксацина.

Для сравнительной оценки ломефлоксацина и других фторхинолонов интересно сопоставить значения их площади под фармакокинетический кривой (AUC) и терапевтической дозой. По этому показателю ломефлоксацин сопоставим с офлоксацином и существенно превосходит ципрофлоксацин (табл. 3).

Таблица 3. Величина площади под фармакокинетической кривой (AUC) ломефлоксацина в сравнении с AUC ципрофлоксацина и офлоксацина (по материалам обзора [4], в модификации)
Препарат Доза, мг, однократно; путь введения AUC, мг/л*ч
Ломефлоксацин 400; р/о 33-36
Офлоксацин 400; р/о или в/в 28-34 (до 40)
Ципрофлоксацин 500; р/о 7-16
Примечание: р/о - per os, в/в - внутривенно.

Прогнозируемый эффект в клинике по индексу AUC/МПК90, в зависимости от чувствительности возбудителя инфекции к препарату, представлен в табл. 4. В случае инфекций мочевыводящих путей можно прогнозировать терапевтическую эффективность, в том числе и при инфекциях, вызванных P.aeruginosa, путем сопоставления концентраций препарата в моче после приема стандартной разовой (одновременно и суточной) дозы и величин его МПК для выделенных возбудителей (см. табл. 1).

Таблица 4. Возможный (прогнозируемый) эффект ломефлоксацина в клинике на основании индекса AUC/МПК90 в зависимости от возбудителя инфекции
Высокоэффективен Вероятно эффективен Высокий процент неудач
>1000 >600 ~160 40-80 >10-20 <10
N.gonorrhoeae H.influenzae Salmonella spp., Shigella spp. E.coli, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp. P.aeruginosa, S.aureus, S.pneumoniae Enterococcus spp.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования