Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиКларитромицин в педиатрии: резистентность к макролидам микроорганизмов

Научные статьиЧувствительность энтеробактерий к беталактамным антибиотикам: ЛИТЕРАТУРА

Научные статьиПрименение цефепима для лечения больных с тяжелыми госпитальными инфекциями: Инфекции у больных с нейтропенией

Научные статьиСравнительная активность цефепима и других современных антибиотиков в отношении микроорганизмов, выделенных от пациентов детских отделений интенсивной терапии: цефепим, цефтазидим, цефтриаксон, ципрофлоксацин, имипенем, пиперациллин/тазобактам, чувствительность грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов.

Научные статьиЭффективность меропенема в лечении абдоминального сепсиса у хирургических больных: ЛИТЕРАТУРА

Научные статьиЦефепим при лечении инфекции у больных с нейтропенией: фебрильная нейтропения, цефепим, инфекция.

Многоцентровое открытое рандомизированное исследование меропенема в сравнении с комбинацией цефтазидима и амикацина при тяжелых госпитальных инфекциях

С.В. Яковлев, В.П. Яковлев, И.И. Деревянко, Е.Ф. Кира и группа изучения меропенема. Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, Институт хирургии им. А.В. Вишневского РАМН, НИИ урологии МЗ РФ, Москва; Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург

В начало...


В исследовании проведена оценка клинической эффективности и переносимости меропенема в сравнении со стандартной комбинированной терапией цефтазидимом и амикацином при лечении серьезных госпитальных инфекций (нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, интраабдоминальной, гинекологической, мочевыводящих путей, сепсиса). 48 пациентов получали меропенем в дозе 1 г каждые 8 часов в течение 3-14 дней (в среднем 9), 47 пациентов получали комбинированную терапию (цефтазидим 1 г каждые 8 часов и амикацин 0,5 г каждые 12 часов) в течение 2-14 дней (в среднем 9). Группы больных были сопоставимы по возрасту, характеру и выраженности инфекции и тяжести состояния (средний балл АРАСНЕ II - 9,1 и 8,9). В конце лечения положительный клинический эффект (выздоровление + улучшение) наблюдался у 47 больных (97,9%), получавших меропенем и у 41 больного (89,1%) на фоне комбинированной терапии. Рецидив инфекции в течение 4 недель после окончания терапии отмечен у 3 больных в каждой группе. До лечения у больных было выделено 133 штамма микроорганизмов, из них к меропенему были чувствительны 121 (91,1%), к амикацину - 111 (83,4%), к цефтазидиму - 90 (67,7%), различия между меропенемом и цефтазидимом достоверны (р = 0,0005). Эрадикация первоначальных возбудителей на фоне лечения меропенемом отмечена у 41 (93,2%) из 44 больных, при комбинированной терапии - у 38 (88,4%) из 43 больных. Микробиологический рецидив после окончания лечения зарегистрирован соответственно у 3 и 2 больных. Побочные эффекты наблюдались при применении меропенема у 8,3% больных, при комбинированной терапии - у 10,6% больных. Результаты исследования свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости меропенема и возможности использования этого препарата в режиме монотерапии в качестве альтернативы стандартной комбинированной терапии при тяжелых госпитальных инфекциях.

Ключевые слова:

меропенем, цефтазидим, амикацин; госпитальные инфекции, клинические исследования.

Инфекционные осложнения развиваются в среднем у 5% госпитализированных больных [1], они существенно увеличивают длительность нахождения больных в стационаре и стоимость лечения. Наиболее частыми в отделениях общего профиля являются инфекции мочевыводящих путей и послеоперационные инфекции (раневые и интраабдоминальные), в отделении реанимации более половины всех случаев инфекционных осложнений приходится на долю инфекций нижних дыхательных путей, главным образом пневмонию [2]. К наиболее тяжелым госпитальным инфекциям, характеризующимся неудовлетворительным прогнозом и высокой летальностью, относятся пневмония, особенно у больных на искусственной вентиляции легких и с наличием факторов риска неудовлетворительного исхода [3, 4], хирургические интраабдоминальные и раневые инфекции, сепсис [2, 5], а также осложненные инфекции мочевыводящих путей, характеризующиеся склонностью к частому рецидивированию. В частности, летальность при пневмонии в отделении реанимации составляет в среднем около 30% и увеличивается до 70% при наличии Pseudomonas aeruginosa [4].

Сложность лечения тяжелых госпитальных инфекций обусловлена рядом факторов, таких как: тяжесть состояния больных вследствие основного и сопутствующих заболеваний; выделением, как правило, двух и более патогенных микроорганизмов; возросшей в последние годы резистентностью бактерий к традиционным антибактериальным препаратам, прежде всего к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам [6-8].

Лечение тяжелых инфекций в стационаре основано, по крайней мере на начальном этапе, на эмпирическом подходе, что связано со сроками проведения бактериологического исследования и необходимостью неотложного начала антибактериальной терапии. Общепринятым подходом к лечению таких больных является сочетанное применение беталактамного антибиотика (карбоксипенициллина, уреидопенициллина или цефалоспорина II-III поколения) с аминогликозидом. Однако такие комбинации потенциально опасны из-за возможности развития токсических эффектов аминогликозидов (нефро-, ото- и нейротоксичность), особенно у тяжелых больных, что требует мониторирования их сывороточных концентраций, и риска нежелательного взаимодействия аминогликозидов с другими лекарственными препаратами (диуретиками, нестероидными противовоспалительными средствами). Кроме того, аминогликозиды плохо проникают в некоторые ткани (в частности, в бронхолегочную и мокроту), в результате их концентрации часто не достигают бактерицидного уровня; активность этих препаратов снижается также в гнойно-некротических очагах [3, 9].

В последние годы в клиническую практику были внедрены новые высокоэффективные антибиотики с широким спектром антимикробной активности, в результате чего появилась возможность проведения монотерапии, что снижает риск нежелательных лекарственных взаимодействий, частоту осложнений терапии, уменьшает время введения лекарств, облегчает работу медперсонала и снижает затраты на лечение [10]. Требования, предъявляемые к антибактериальному препарату для эмпирической монотерапии тяжелых госпитальных инфекций, включают широкий спектр антибактериальной активности, охватывающий основных возбудителей (Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, при хирургических инфекциях также анаэробов), стабильность к бактериальным бета-лактамазам, хорошее проникновение в ткани, удобство дозирования и хорошую переносимость. К таким препаратам относится новый беталактамный карбапенемный антибиотик меропенем.

Первым препаратом этой группы является имипенем, появившийся в клинической практике в 1986 году. Однако недостатком имипенема является его выраженная инактивация в организме вследствие гидролиза бета-лактамного кольца почечным ферментом дегидропептидазой-1. В связи с этим имипенем в качестве самостоятельного препарата не используется, а применяют его вместе со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы - циластатином, который антибактериальной активностью не обладает, но предупреждает инактивацию имипенема в почках [11].

Новый препарат класса карбапенемов меропенем был внедрен в клинику в 1994 году и спустя год зарегистрирован в нашей стране. Меропенем отличается значительно более высокой стабильностью к действию почечной дегидропептидазы, в связи с чем не требуется одновременного применения его с ингибиторами энзима типа циластатина. Кроме того, меропенем, в отличие от имипенема, не обладает нефротоксическими свойствами [12].

Карбапенемы характеризуются самым широким спектром антибактериальной активности среди всех применяющихся в настоящее время антибактериальных средств. Они высокоактивны в отношении грамположительных кокков (стрептококков, пневмококков, мецитиллиночувствительных стафилококков), большинства грамотрицательных бактерий (включая синегнойную палочку и ацинетобактер) и анаэробов (грамположительных кокков, бактероидов, клостридий, актиномицетов). Карбапенемы обладают умеренной активностью в отношении энтерококков и листерий, но не активны в отношении метициллинорезистентных стафилококков, хламидий и микоплазм [12, 13].

Меропенем в 5-10 раз превосходит имипенем по действию на грамотрицательные бактерии и несколько уступает ему в отношении грамположительных бактерий; антианаэробная активность этих препаратов примерно одинакова [12-14].

Меропенем, в отличие от имипенема, хорошо переносится (частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и судорожного синдрома отмечается существенно реже) и может применяться внутривенно не только в виде инфузий, но и болюсного введения [11, 12, 15].

Меропенем применяется для лечения тяжелых инфекций, главным образом госпитальных, особенно при неустановленном возбудителе заболевания. Широкий спектр действия и высокая бактерицидная активность позволяют использовать меропенем в качестве монотерапии (без потенциально токсичных аминогликозидов), даже при лечении тяжелых инфекций - у больных в реанимации, с агранулоцитозом, иммунодефицитом.

В контролируемых клинических исследованиях показана высокая эффективность меропенема при монотерапии пневмонии [16], осложненных инфекций мочевыводящих путей [9, 17], перитонита [18-23], инфекции кожи и мягких тканей [24], гинекологических инфекций [25], сепсиса [26]. Меропенем в отличие от имипенема, вследствие отсутствия у него нейротоксического действия, с успехом применяется для лечения менингита у взрослых и детей [11].

Целью настоящего исследования была оценка клинической эффективности и переносимости меропенема в сравнении со стандартной комбинированной терапией цефтазидимом и амикацином при лечении серьезных госпитальных инфекций различной локализации. Исследование проведено по единому протоколу в 4 медицинских учреждениях. Дизайн исследования - открытое, рандомизированное, многоцентровое, в параллельных группах. Госпитализированные больные с документированным диагнозом серьезной госпитальной инфекции методом рандомизации включались в одну из двух групп - монотерапии меропенемом или комбинированной терапии цефтазидимом и амикацином.

Материал и методы

Пациенты. В исследование включались госпитализированные больные обоего пола в возрасте старше 18 лет с документированными признаками серьезной инфекции, которым требовалась парентеральная антибактериальная терапия. У всех больных получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения в исследование: беременные или кормящие женщины; гиперчувствительность к беталактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам или карбапенемам) или аминогликозидам; тяжелое поражение печени (печеночная недостаточность или кома); нейтропения (количество нейтрофилов менее 1000х109/л); муковисцидоз; тяжелая сопутствующая патология, затрудняющая оценку эффективности антибактериальной терапии; антибактериальная терапия в предшествующие 3 дня; участие пациента в другом клиническом исследовании в предшествующие 30 дней. Все пациенты могли быть включены в исследование только один раз.

Локализация инфекции. В исследование включались больные с госпитальной инфекцией следующей локализации:

- инфекция нижних дыхательных путей (пневмония, гнойный трахеобронхит), подтвержденная рентгенографическим исследованием, в том числе у больных в реанимационном отделении, находящихся на искусственной вентиляции легких;

- интраабдоминальная инфекция (перитонит, абсцесс);

- инфекция кожи и мягких тканей (раневая инфекция, целлюлит, флегмона), в том числе у больных с термическими поражениями;

- гинекологическая инфекция малого таза (пельвиоперитонит, сальпингит, эндометрит), включая больных после операции кесарева сечения;

- осложненная инфекция мочевыводящих путей при наличии бактериурии > 105 микроорганизмов в 1 мл мочи, собранной при свободном мочеиспускании или катетером;

- сепсис, который диагностировался на основании следующих клинических признаков: гипертермия (>38њС) или гипотермия (<35,6њС); тахикардия (>90 уд./мин); артериальная гипотензия (систолическое АД <90 мм рт. ст. или снижение на 40 мм рт. ст. и более); одышка (>20 в минуту); ознобы; олигурия; полиорганность поражения. Диагноз подтверждался положительной гемокультурой. Пациенты могли быть включены в исследование при наличии у них инфекции одной или более локализаций и расцененной исследователем как серьезная.

Лекарственные препараты. Госпитализированные пациенты с признаками серьезной инфекции, отвечающие критериям отбора, включались в одну из двух групп. Рандомизация осуществлялась методом конвертов. Отдельная рандомизация была применена для каждого центра.

Больные 1-й группы получали лечение меропенемом. Больные 2-й группы получали комбинированную терапию цефтазидимом и амикацином.

Меропенем (Меронем) назначали в дозе 1 г каждые 8 часов и вводили внутривенно в виде болюса.

Цефтазидим (Фортум) применяли внутривенно в дозе 1 г каждые 8 часов, амикацин (Амикин) - внутривенно в дозе 500 мг каждые 12 часов.

Длительность лечения зависела от локализации и тяжести инфекции и составляла не менее 5 дней. Во время применения исследуемых препаратов не допускалось назначения других антибактериальных средств, в том числе с целью предоперационной профилактики, за исключением местного применения мазей и растворов, содержащих антибактериальные средства при лечении ран и ожогов.

Методы исследования. Оценку клинического состояния больного и физикальный статус исследовали до начала лечения, ежедневно в процессе лечения и через 1-3 дня после окончания лечения. Для определения тяжести состояния больного использовали систему АРАСНЕ II. С целью регистрации рецидивов инфекции наблюдение за больным осуществляли в течение 4 недель после окончания антибактериальной терапии. Оценку клинической эффективности исследуемых препаратов проводили после окончания лечения с использованием критериев:

- выздоровление - полное исчезновение местных или системных признаков и симптомов инфекции;

- улучшение - неполное исчезновение признаков и симптомов инфекции к концу лечения при отсутствии необходимости дополнительной антибактериальной терапии;

- отсутствие эффекта - отсутствие клинического улучшения или ухудшение на фоне терапии, потребность в назначении дополнительной антибактериальной терапии;

- рецидив - выздоровление или улучшение к концу лечения с появлением вновь симптоматики инфекции при последующем наблюдении за больным в течение 4 недель.

- невозможно оценить - если больной получал лечение менее 48 часов или была неправильной диагностика инфекции, или были нарушены критерии включения/исключения, или была другая причина, по которой исследователь не смог оценить результат лечения.

Случаи выздоровления и улучшения относили к положительному клиническому эффекту лечения.

У всех больных до назначения исследуемых препаратов забирали материал для микробиологического исследования. Исследование повторяли (при возможности) в процессе лечения и после его окончания. Чувствительность выделенных микроорганизмов к исследуемым препаратам определяли с помощью стандартных дисков на среде Мюллер-Хинтона. Резистентными к меропенему считали штаммы при диаметре зоны задержки роста менее 11 мм, к цефтазидиму и амикацину - 14 мм и менее.

Оценку бактериологической эффективности лечения проводили в конце лечения и через 2-4 недели после его окончания с использованием следующих критериев:

* эрадикация - исчезновение первоначальных возбудителей из места первичной локализации инфекционного процесса;

* предполагаемая эрадикация - отсутствие адекватного материала для повторного бактериологического исследования при условии положительного клинического эффекта;

* частичная эрадикация - исчезновение не всех первоначальных возбудителей из места первичной локализации инфекционного процесса;

* персистирование - присутствие первоначального возбудителя при повторном бактериологическом исследовании;

* колонизация - выделение нового микроорганизма (ов) при повторном бактериологическом исследовании при отсутствии клинических или лабораторных признаков инфекции;

* суперинфекция - выделение нового микроорганизма (ов) при повторном бактериологическом исследовании из места первичной или иной локализации инфекционного процесса при появлении или усугублении клинических признаков инфекции;

* микробиологический рецидив - эрадикация первоначального возбудителя с последующим его появлением вновь.

За положительный бактериологический эффект принимали случаи эрадикации, предполагаемой эрадикации, эрадикации с колонизацией и частичной эрадикации (при положительном клиническом эффекте).

Оценка переносимости. Ежедневно в процессе применения исследуемых препаратов осуществляли тщательный клинический контроль за больными с целью выявления нежелательных явлений. Все нежелательные явления (как связанные, так и не связанные с препаратом) регистрировались в карте регистрации побочных эффектов, при этом отмечался характер нежелательного явления, его выраженность, продолжительность, связь с исследуемым препаратом, предпринятые мероприятия и исход.

С целью изучения безопасности исследуемых препаратов до лечения, в процессе лечения и после его окончания у больных проводили общий анализ крови (гемоглобин, гематокрит, эритроциты, тромбоциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула) и биохимический анализ крови (креатинин, билирубин, альбумин, щелочная фосфатаза, АСТ, АЛТ).

Статистический анализ. Статистический анализ данных проведен на основании принципа ITT (среди всех пациентов, включенных в исследование). Для всех количественных величин определяли средние значения, стандартное отклонение, ошибку средней, медиану, минимальное и максимальное значения. При оценке результатов лечения в двух группах и определения статистической достоверности различий использовали математические методы (Peаrsons chisquare test, Likehood ratio, Mantel-Haenszel test, Fisher's test). Статистическую достоверность различий результатов лечения оценивали при 5% уровне. Статистическую обработку проводили с использованием программы SPSS для WINDOWS 5.0.2.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования