Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   BOAI: наука должна быть открытой Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Обзорные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Меропенем (по материалам зарубежных публикаций)

Обзор. Материал подготовлен С.М. Кузнецовой (Москва)

В начало...


(Продолжение)

МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

Резистентность к беталактамам возникает в тех случаях, когда ПСБ перестают связываться с этими антибактериальными средствами или становятся недоступными вследствие возникновения барьеров и/или связанного с мембраной выхода веществ из бактериальных клеток, а также при разрушении беталактамов бета-лактамазами.

Бета-лактамазы. Карбапенемы относительно устойчивы к разрушающему действию бета-лактамаз класса I по Richmond и Sykes и плазмидных бета-лактамаз грамотрицательных бактерий (класс III), но чувствительны к гидролизу хромосомных бета-лактамаз S.maltophilia и таких же бета-лактамаз некоторых видов Aeromonas и Flavobacterium. Экспрессия хромосомных бета-лактамаз не оказывает сушественного влияния на резистентность к меропенему P.aeruginosa, поскольку меропенем является относительно слабым индуктором ферментов и обладает способностью обратимо инактивировать данный фермент [54]. Следует отметить, однако, что изменение проницаемости наружной мембраны, вызванное утратой белка D2 обусловливает резистентность P.aeruginosa к имипенему в тех случаях, когда одновременно имеет место экспрессия хромосомной бета-лактамазы [54]. Резистентность Aeromonas hydrophila и S.maltophilia обусловлена экспрессией больших количеств металлоферментов, устойчивых к действию меропенема и имипенема [55].

Связывание с пенициллинсвязывающими белками. Некоторые виды бактерий, в частности E.faecium, имеют ПСБ, которые изначально резистентны ко всем существующим беталактамам. Меропенем, как и другие беталактамы, не активен против многих резистентных к метициллину штаммов S.aureus, которые вырабатывают дополнительные резистентные ПСБ [56]. Более высокая активность по сравнению с имипенемом против энтеробактерий и некоторых штаммов P.aeruginosa, а также меньшая активность меропенема в отношении грамположительных бактерий обусловлены различным сродством с ПСБ [57].

Нарушение проницаемости. ПСБ грамположительных микроорганизмов не защищены барьерами проницаемости, тогда как аналогичные белки грамотрицательных бактерий защищены наружной мембраной, состоящей из пориновых белков, через которую беталактамы проникают пассивно [56]. Свободное проникновение меропенема, а также имипенема, через наружную мембрану энтеробактерий обусловлено низкой молекулярной массой этих соединений и их амфотерной природой (наличием в растворах как положительно, так и отрицательно заряженных участков). Резистентность, связанная с нарушением проницаемости, является серьезной клинической проблемой при инфекциях, вызванных P.aeruginosa и грамотрицательными бактериями, но эти микроорганизмы редко бывают резистентными к меропенему [56]. Тот факт, что P.aeruginosa, резистентные ко многим беталактамам, сохраняют чувствительность к карбапенемам, свидетельствует о том, что эти антибактериальные средства проникают в клетку иным путем, чем остальные препараты. У резистентных к меропенему мутантных штаммов P.aeruginosa отсутствует белок наружной мембраны (БНМ) D2 [58, 59]. Резистентность к меропенему некоторых штаммов E.cloacae была обусловлена синергизмом между сниженной проницаемостью наружной мембраны, вызванной низким содержанием неспецифических БНМ, и медленным, но значительным гидролизом самого меропенема в результате гиперпродукции гидролитических ферментов [58]. Вместе с тем в основе резистентности Е.aerоgеnеs лежат изменения липополисахаридов наружной мембраны.

Существует выраженная перекрестная резистентность между монобактамами, цефалоспоринами II и III поколений и уреидопенициллинами, но не между ними и карбапенемами [56].

ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ АКТИВНОСТЬ

Были проведены исследования захвата меропенема макрофагами и его активности внутри этих клеток. После инкубирования макрофагов человека в среде с концентрацией меропенема от 0,125 до 1 мг/л в течение 3 ч соотношение концентраций этого антибиотика внутри макрофагов и во внеклеточной среде составляло от 3,3 до 12,6 [60]. Меропенем не только легко проникал в макрофаги, но и увеличивал скорость и интенсивность фагоцитоза и внутриклеточного уничтожения S.aureus по сравнению с макрофагами, которые инкубировали в среде, не содержащей меропенема. В концентрации, которая была выше МПК в 8 раз, меропенем (но не имипенем) значительно снижал выживаемость фагоцитированных S.aureus, но не влиял на сам фагоцитоз [61]. Меропенем в концентрациях от 2 до 4 мг/л (в 16-33 раза выше МПК) оказывал бактерицидное действие на 3 эталонных штамма S.marcescens, находившихся внутри лейкоцитов [62].

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ IN VIVO

Меропенем устойчив к разрушающему действию дегидропептидаз мышей, крыс и кроликов [63] и элиминируется из организма мышей в 2 раза быстрее имипенема [23]. Для защиты 50% мышей от смерти при генерализованных инфекциях (СD50) требовались низкие дозы меропенема. Значения CD50 составляли от 0,01 до 0,13 мг/кг массы тела при инфекциях, вызванных S.aureus, S.pneumoniae, E.coli и S.marcescens, и от 0,5 до 0,84 мг/кг массы тела при инфекциях, вызванных P.mirabilis или P.aeruginosa [64]. Кроме того, меропенем в низких дозах эффективно защищал от гибели мышей, подвергшихся иммунодепрессивным воздействиям. Меропенем оказался эффективнее имипенема при лечении вызванных S.maltophilia локальных инфекций в области шеи у морских свинок, а также эффективнее имипенема и цефтазидима в снижении количества бактерий в легочной ткани ниже уровня обнаружения (примерно 10 КОЕ/г) у морских свинок с легочной инфекцией, вызванной P.aeruginosa [64]. CD50 меропенема обычно была ниже соответствующего показателя имипенема или равнялась ему при инфекциях, вызванных P.aeruginosa, E.coli, S.marcescens и K.pneumoniae, хотя МПК меропенема была в 4-8 раз ниже МПК имипенема [23]. При лечении системных инфекций, вызванных грамположительными бактериями, CD50 меропенема была в 8-20 раз выше CD50 имипенема [23].

На модели бактериального менингита у морских свинок меропенем был эффективен в отношении инфекций, вызванных S.pneumoniae, E.coli, P.aeruginosa и L.monocytogenes.

Эффективное лечение (внутрибрюшинное введение в момент заражения и затем через 3, 6 и 9 ч) предотвращало появление лейкоцитов в спинномозговой жидкости (СМЖ), повышение уровня белка в СМЖ и значительно снижало количество бактерий в СМЖ. В дозах от 0,1 до 1 мг/кг массы тела меропенем значительно снижал тяжесть инфекции, вызванной N.meningitidis, а в дозе 10 мг/кг массы тела снижал количество бактерий ниже уровня обнаружения (1,0 lg КОЕ/ мл или 1 колония в неразведенной СМЖ) при инфекциях, вызванных H.influenzae, чувствительными к пенициллину S.pneumoniae, E.coli и P.aeruginosa. Для достижения такого же уровня защиты от резистентных к пенициллину S.pneumoniae требовалась доза меропенема, равная 40 мг/кг массы тела, тогда как доза 20 мг/кг массы тела значительно снижала количество бактерий при инфекции, вызванной L.monocytogenes. В этой экспериментальной модели меропенем был эффективнее цефтриаксона против инфекции, вызванной резистентными к пенициллину S.pneumoniae, и активнее цефтазидима при инфекциях, вызванных P.aeruginosa. Антибактериальная активность меропенема в отношении инфекции, вызванной L.monocytogenes, была аналогична активности комбинации ампициллин/гентамицин.

Фармакокинетические характеристики

Фармакокинетика меропенема аналогична таковой имипенема при введении последнего в комбинации с циластатином [65]. Фармакокинетику меропенема исследовали у здоровых взрослых добровольцев, здоровых добровольцев пожилого возраста, детей и взрослых с различными инфекциями, а также у больных с нарушениями функции почек и у больных с муковисцидозом.

Абсорбция, распределение и выведение

Содержание меропенема в различных тканях и жидкостях определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии или количественного микробиологического метода, результаты этих двух методов хорошо коррелировали между собой [66]. Содержание неактивного метаболита меропенема с открытым бета-лактамовым кольцом определяли с помощью радиоиммунологического анализа.

В ходе клинических испытаний меропенем чаще всего вводили в виде внутривенных инфузий на протяжении 30 мин. Введение в течение 5 мин вызывало увеличение вдвое концентрации меропенема в плазме к концу введения, вместе с тем через 1 час после введения концентрации были почти одинаковыми независимо от способа введения; общий клиренс, почечный клиренс, период полувыведения и объем распределения также не зависели от способов введения.

Меропенему свойственна почти линейная кинетика, поскольку его концентрации в плазме и значения показателя "площадь под фармакокинетической кривой" линейно возрастали с увеличением дозы [66, 67]. После однократного введения здоровым добровольцам в течение 30 мин меропенема в дозах 250 и 500 мг, 1 и 2 г максимальные концентрации его в плазме (Сmax) составляли в среднем от 12,1 до 15,8 мг/л, от 24,8 до 26,9 мг/л, от 53,1 до 61,6 мг/л и более 100 мг/л соответственно [65, 67-69].

После внутривенного введения здоровым добровольцам меропенема в диапазоне доз от 0,5 до 1 г кажущийся объем распределения в стационарном состоянии составлял 11,7- 26,6 л. Меропенем, по всей видимости, широко распределяется в различных тканях и жидкостях организма человека. Период полувыведения меропенема составляет около 1 ч. Большая часть введенной дозы (до 98%) выводится с мочой в виде неизмененного меропенема и неактивного метаболита; около 2% выводится с калом в течение 5 суток. Доля неизмененного меропенема, экскретируемого с мочой, варьирует от 54 до 79% введенной дозы. Почечный клиренс меропенема составляет в среднем 8,2-13,1 л/ч, что превышает клиренс креатинина у здоровых добровольцев (около 7,2 л/ч). Это свидетельствует о том, что в почечном клиренсе меропенема участвует как клубочковая фильтрация, так и канальцевая секреция [67]. Большая часть почечного клиренса приходится на долю клубочковой фильтрации, и меропенем, скорее всего, слабо связывается с белками плазмы.

Влияние возраста

Исследования, проведенные на больных детях, которым меропенем вводили внутривенно на протяжении 30 мин в дозах от 10 до 40 мг/кг массы тела, показали, что у детей по сравнению со взрослыми повышены такие показатели, как стационарный объем распределения (0,45 л/кг у новорожденных) и период полувыведения (3 ч у недоношенных новорожденных, 2 ч у доношенных новорожденных, 1,4-2,3 ч у младенцев от 3 до 5 мес, 1,1-1,5 ч у младенцев в возрасте 6-23 мес и около 1 ч у детей в возрасте от 2 до 12 лет) [70]. Такие показатели, как общий клиренс (0,12-0,19 л/ч/кг массы тела), почечный клиренс (0,05-0,07 л/ч/кг массы тела) и процент препарата, присутствующий в моче, у новорожденных снижены по сравнению со взрослыми.

В исследовании, посвященном определению фармакокинетики меропенема у здоровых добровольцев пожилого возраста (от 67 до 80 лет), установлено, что общий клиренс (8,3 л/ч против 12,2 л/ч у добровольцев в возрасте 20-34 г) и почечный клиренс (5,9 л/ч против 8,2 л/ч) с возрастом снижались, тогда как площадь под кривой "концентрация-время" и период полувыведения (1,27 против 0,81 ч) были значительны повышены (р < 0,05) [71].

Влияние сопутствующих заболеваний

Поскольку меропенем элиминируется из организма человека в основном через почки, по мере усиления нарушений функции почек (клиренс креатинина < 0,3 л/ч) снижаются такие показатели, как общий и почечный клиренс, количество неизмененного лекарства и метаболита в моче, но увеличивается период полувыведения [72, 73].

У 10 больных, получавших по 500 мг меропенема, период полувыведения во время сеансов гемодиализа составлял 1,5-2,9 ч (против 6,8-7 ч перед гемодиализом) [72, 73]. Меропенем рекомендуется вводить после гемодиализа.

У больных муковисцидозом фармакокинетика меропенема изменялась примерно так же, как фармакокинетика других антибактериальных средств. Период полувыведения меропенема при его внутривенном введении в течение 30 мин в дозе 15 мг/кг массы тела (0,74 ч против 0,99 ч) и средняя продолжительность его пребывания в организме (1,09 ч против 1,39 ч) были снижены у 8 больных муковисцидозом по сравнению с 8 здоровыми добровольцами. У больных муковисцидозом общий клиренс и почечный клиренс меропенема имели тенденцию к увеличению, а объем распределения - тенденцию к снижению [74].

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования