Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Зарегистрируйтесь на нашем сервере и Вы сможете писать комментарии к сообщениям Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Фармакология | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Цефтибутен (цедекс ) - новый цефалоспорин III поколения для приема внутрь: значение в терапии бактериальных инфекций

С.В. Буданов (Москва)

В начало...


Открытие и внедрение в медицину оральных цефалоспоринов III поколения существенно расширило возможности лечения тяжелых форм инфекционно-воспалительных заболеваний в стационаре и амбулаторной практике и позволило разработать более экономичную систему лечения за счет резкого сокращения сроков парентерального введения антибиотиков путем перехода на оральные формы цефалоспоринов того же ряда.

Одним из представителей теперь уже значительной группы оральных цефалоспоринов III поколения является цефтибутен (ЦБ), близкий по спектру действия парентеральным препаратам той же генерации, уступая им по активности в отношении грамположительных микроорганизмов [1].

Механизм действия цефтибутена

По механизму антибактериального действия ЦБ принципиально не отличается от других беталактамных антибиотиков - ингибиторов синтеза пептидогликана - полимера, составляющего основу клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Мишенью действия беталактамных антибиотиков являются ферменты транс- и карбоксипептидазы, называемые благодаря способности связываться с пенициллином - пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Из 4-9 имеющихся в бактериальной клетке жизненно важными для микроорганизмов являются ПСБ1a, ПСБ1b, ПСБ2, ПСБ3. Беталактамы обладают различным сродством к ПСБ и соответственно различной способностью угнетать их активность. ЦБ характеризуется повышенным сродством к ПСБ3, подавляя его жизненно важную функцию образования поперечных перегородок в процессе деления клетки. Большинство других беталактамов обладают наибольшей аффинностью к ПСБ1 и ПСБ2 [2].

Как и другие цефалоспорины, ЦБ проявляет относительно длительный постантибиотический эффект, особенно в отношении клинически значимых возбудителей респираторных инфекций. Продолжительность этого эффекта ЦБ для большинства возбудителей составляет 1-2 часа, в присутствии субингибирующих концентраций антибиотика он еще более пролонгирован и усилен, в частности для Moraxella catarrhalis [3].

На микробную клетку действует бактерицидно в концентрациях, в 2-4 раза превышающих значение минимальных подавляющих (МПК).

Антимикробный спектр цефтибутена

Как и другие оральные цефалоспорины I, II и III поколений, ЦБ обладает широким спектром действия с выраженными колебаниями степени активности в отношении различных микробных видов. Сравнительная характеристика активности ЦБ и других наиболее широко применяемых в клинической практике оральных цефалоспоринов представлена в табл. 1 и 2.

Таблица 1. Спектр действия и сравнительная активность оральных цефалоспоринов в отношении грамотрицательных микроорганизмов(МПК90, мкг/мл) [5, 6]
Микроорганизмы Цефтибутен (8 мкг/мл)* Цефаклор (8 мкг/мл)* Цефуроксим (8 мкг/мл)* Цефиксим (1 мкг/мл)*
Enterobacteriaceae
Citrobacter diversus <0,2 - >13,1 0,41
Citrobacter freundii >24,9 29,0 >79 >5,9
Enterobacter aerogenes >34,1 >42,7 >21,1 >11,5
Enterobacter cloacae >33,9 >78,0 >30,9 >10,5
Escherichia coli 0,48 11,2 15,7 0,94
Klebsiella oxytoca 0,07 - 4,76 0,43
Klebsiella pneumoniae 0,15 43,1 17,5 0,25
Morganella morganii 13,8 95,5 >60,7 >21
Proteus mirabilis <0,041 - 2,18 <0,03
Proteus vulgaris <0,05 >96 >55 <0,2
Providencia rettgeri <0,098 >79,7 >16,2 <0,17
Providencia stuartii <0,048 >72,7 >48,3 >2,4
Serratia marcescens 11,4 >40,7 >38 >1,48
Неферментирующие бактерии
Acinetobacter spp. >39,6 >128,0 >29 >11,6
Pseudomonas spp. 40,6 >54 >22,3 >22,3
Другие виды
Haemophilus influenzae (бета-лактамаза-) <0,11 4 0,9 <0,09
Haemophiluis influenzae (бета-лактамаза+) <0,22 >23 >5,5 <0,06
Moraxella catarrhalis (бета-лактамаза-) 2,6 0,83 1,49 0,4
Moraxella catarrhalis (бета-лактамаза+) 2,9 1,86 2,3 0,45
Neisseria gonorrhoeae 0,03 0,7 0,09 0,008
Neisseria meningitidis <0,14 0,1 <0,05 -
Примечание: * - в скобках указаны величины пограничных концентраций, отделяющих чувствительные микроорганизмы от умеренно чувствительных; концентрация ЦБ $\geq$ 32 мкг/мл определяет границу чувствительности.

Таблица 2. Активность цефтибутена в отношении грамположительных микроорганизмов [7]
Микроорганизмы МПK50, мкг/мл МПK90, мкг/мл
Streptococcus pyogenes (гр. A) <0,25-2,0 0,5-2,0
Streptococcus agalaсtiae (гр. B) >8,0-16,0 >8,0->32,0
Streptococcus гр. C 0,5-1,0 1,0
Streptococcus гр. F 2,0 -
Streptococcus гр. G 0,5-2,0 1,0-2,0
Streptococcus pneumoniae (PenS) 2,0-4,0 4,0-6,0
Streptococcus pneumoniae (PenR) 8,0-32,0 >8,0->32,0
Примечание: PenS и PenR - соответственно чувствительные и резистентные к бензилпенициллину штаммы.

Из представленных данных видно, что ЦБ характеризуется высокой активностью в отношении большинства представителей энтеробактерий (E.coli, Klebsiella oxytoca, K.pneumoniae, Proteus mirabilis, P. vulgaris, Providencia, а также Salmonella spp., Shigella spp.). Умеренно чувствительны к ЦБ или устойчивы к его действию Morganella morganii, Citrobacter freundii, Serratia marcescens. Чувствительны к ЦБ N.meningitidis, N.gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis - вне зависимости от продукции ими бета-лактамазы. Среди других грамотрицательных бактерий к ЦБ чувствительны Helicobacter pylori, Aeromonas, Brucella spp. и др., что составляет важную особенность спектра действия данного антибиотика [4].

Из сравниваемых оральных цефалоспоринов лишь цефиксим - антибиотик III поколения характеризуется сравнимой с ЦБ активностью против энтеробактерий, несколько его превосходя по ее выраженности в отношении моракселл и гемофильной палочки.

Среди грамположительных микроорганизмов стрептококки характеризуются значительными межвидовыми различиями в степени чувствительности к ЦБ. Наиболее чувствительны к антибиотику стрептококки группы А (МПК90 0,5-2 мкг/мл), наименее - стрептококки группы B (МПК90 $\geq$ 8 - > 32 мкг/мл). Среди других грамположительных микроорганизмов к ЦБ устойчивы стафилококки, энтерококки и листерии.

К наиболее важным особенностям действия ЦБ относится его высокая стабильность к разрушающему действию бета-лактамаз, в том числе расширенного спектра действия. По степени стабильности к бета-лактамазам расширенного спектра действия, продуцируемым E.coli и другими энтеробактериями, он превосходит в ряде случаев парентеральные цефалоспорины III поколения и сравним с цефпиромом, цефепимом - цефалоспоринами IV поколения [8, 9].

Фармакокинетика цефтибутена

ЦБ применяется только внутрь. Он характеризуется отличной биодоступностью (при приеме внутрь всасывается до 95% введенной дозы). Пик концентрации (Cмакс) в крови детей после приема разовой дозы 9 мг/кг составляет 12-16 мкг/мл; у взрослых - 17 мкг/мл после приема 400 мг. Время достижения максимальной концентрации (Tмакс) составляет 1,8-2 ч. ЦБ характеризуется линейной фармакокинетикой: при удвоении дозы концентрация антибиотика в крови пропорционально возрастает (табл. 3). При многократном введении ЦБ в крови практически не накапливается. Значения Cмакс ЦБ существенно превосходят наблюдаемые при введении других оральных цефалоспоринов III поколения и многократно превышают значения МПК антибиотика для большинства возбудителей инфекций дыхательного тракта и мочевыводящих путей. Период полувыведения (Т1/2) ЦБ составляет 2,5 часа, у пожилых больных - 3 часа, что обусловливает возможность его введения 1 раз в сутки (2 раза при тяжелых инфекциях).

Таблица 3. Некоторые особенности фармакокинетики цефтибутена у человека [11]
Доза (в мг), кратность введения, продолжительность (в днях) Tмакс, ч Cмакс, мг/л AUC, мг/(л*ч) T1/2, ч Clr, л/ч Elr, % Elr+T, %
200 1,7 9,9 42,1 2,0 - - -
400 2,0 17,0 79,2 2,3 - - -
800 2,0 23,3 117,5 2,2 - - -
300 2,7 11,7 64,2 2,7 3,1 67 -
200 2,1 10,8 47,5 2,3 3,0 70,4 89,6
200x2; 4 2,0 12,3 55,1 2,6 2,7 73,5 94,0
300 1,8 12,1 59,4 2,5 3,1 62 -
300; 10 2,4 14,6 73,3 2,8 2,9 71 -
Примечание: AUC - площадь под фармакокинетической кривой; Clr - почечный клиренс; Elr - почечная элиминация; Elr + T - почечная элиминация с учетом транс-изомера.

ЦБ быстро всасывается в тонком кишечнике и хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма. Его концентрации в отделяемом носа, секрете трахеи и бронхов составляют 50% от обнаруживаемой в крови, в жидкости среднего уха при остром среднем отите - 70%. Препарат быстро проникает в очаг инфекции и обнаруживается в эффективных концентрациях в легочной ткани и слизистой бронхов в течение 10-15 часов после приема препарата. Концентрация ЦБ в раневом экссудате может достигать уровня, обнаруживаемого в крови.

Антибиотик в организме частично метаболизируется с образованием транс-изомера, уступающего по антибактериальной активности его цис-изомеру. Выводится преимущественно почками в активной форме (более 90% от принятой дозы), создавая в моче высокие концентрации, превышающие в течение 24 часов МПК для чувствительных к ЦБ возбудителей мочевых инфекций. При почечной недостаточности (клиренс креатинина < 49 мл/мин) выведение ЦБ замедляется. У таких больных схемы применения корректируются путем снижения доз. В связи с хорошей диализуемостью антибиотика (около 65% за 2 часа гемодиализа) необходимо вводить дополнительную дозу антибиотика 400 мг - взрослым, 9 мг/кг - детям после окончания процедуры, что позволяет поддерживать эффективную концентрацию препарата в крови. У больных с нарушениями функции печени коррекции схем применения ЦБ не требуется.

Время приема пищи влияет на всасывание препарата незначительно: его можно применять одновременно с пищей или после еды.

Клинически значимого нежелательного взаимодействия ЦБ с другими лекарственными средствами не установлено [2, 10].

Таким образом, к основным фармакокинетическим параметрам ЦБ, по которым он превосходит наблюдаемые для других оральных цефалоспоринов, относятся:

- быстрое и полное всасывание при приеме внутрь;

- высокие концентрации в крови и очагах инфекции, многократно превышающие значение МПК для клинически значимых возбудителей инфекций;

- длительный период полувыведения, обеспечивающий возможность применения препарата один раз в сутки.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования