Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Педиатрия | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиЛечение инфантильных спазмов: гипсаритмия

Научные статьиСиндром Барта, его особенности, клинические проявления: picfirst

Фумаровая ацидурия

П.А. Темин , Е.А. Николаева, Е.Д. Белоусова, В.А. Семенов, М.Ю. Дорофеева, А.Ю. Ермаков, Т.В. Ченцова, В.С. Перминов

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ; Московский медицинский антидопинговый центр


Представлено оригинальное наблюдение ребенка с одной из форм органических ацидурий - фумаровой ацидурией. Статья содержит сведения об особенностях клинических проявлений и биохимических нарушениях, типичных для данной болезни.

Ключевые слова:

дети, органические ацидурии, фумаровая ацидурия, судороги.

В последние годы внимание многих исследователей привлечено к изучению новой группы врожденных дефектов метаболизма - органическим ацидуриям [1-4]. Органические ацидурии (или ацидемии) - большая группа наследственных заболеваний, обусловленных нарушением обмена органических кислот и их накоплением в биологических жидкостях организма. Органические кислоты представляют собой низкомолекулярные соединения, являющиеся продуктами межуточного обмена аминокислот, углеводов, липидов, стероидов и биогенных аминов.

Клинические проявления органических ацидурий, как правило, неспецифичны и заключаются в задержке нервно-психического и двигательного развития, координаторных нарушениях, судорожных пароксизмах, резистентных к назначаемым антиконвульсантам, и дисметаболических кризах, характеризующихся эпизодами летаргии и рвоты. К настоящему времени описано около 60 органических ацидурий.

Одной из относительно редких форм органических ацидурий является фумаровая ацидурия, впервые описанная D. Whelan и соавт. [5] в 1983 г. К 1998 г. опубликовано 15 наблюдений фумаровой ацидурии. Ее частота не установлена.

Заболевание обусловлено дефицитом фумаразы - фермента, который осуществляет перевод фумаровой кислоты в яблочную в цикле трикарбоновых кислот Кребса. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Мутантный ген локализован на длинном плече хромосомы 1-1q42.1.

Начальные признаки заболевания появляются на первых неделях жизни, иногда - с рождения, в отдельных случаях - в возрасте 5-7 мес и характеризуются затруднениями при вскармливании, низкой прибавкой массы, повторными рвотами, беспокойством ребенка, тонико-клоническими судорогами, задержкой статико-моторного развития, снижением мышечного тонуса. Однако мышечная гипотония впоследствии обычно сменяется гипертонусом. Периоды повышенной раздражительности, крикливости чередуются с выраженной вялостью, сонливостью. Судорожные приступы отличаются резистентностью к проводимой антиконвульсантной терапии. Формируется микроцефалия. Иногда определяется умеренное увеличение размеров печени. Для больных детей характерно значительное отставание в психо-речевом развитии, аутизм. В некоторых случаях отмечается лицевая дизморфия. Течение заболевания прогрессирующее. Прогноз неблагоприятный, больные умирают в раннем возрасте от интеркуррентных инфекционных заболеваний [6].

При лабораторных и функциональных исследованиях в крови определяется умеренная гипогликемия, повышение уровня аммиака, молочной, пировиноградной кислот и соотношения лактат/пируват. Метаболический ацидоз незначителен и имеет эпизодический характер.

Основной биохимический признак заболевания - высокая экскреция с мочой фумаровой кислоты, которая в десятки раз превышает контрольные значения. В моче больных детей в увеличенных количествах могут присутствовать и другие органические кислоты цикла Кребса: $\alpha$-кетоглутаровая, янтарная, лимонная, иногда яблочная, а также дикарбоновые кислоты (адипиновая, пробковая, себациновая).

При гистологическом исследовании биоптата мышц выявляется субсарколеммальное скопление митохондрий. Феномен "разорванных" красных волокон, имеющий большое значение для диагностики митохондриальной патологии, для данного заболевания не типичен.

Диагноз основывается на особенностях клинических проявлений (ранняя манифестация болезни, грубая задержка психического развития, судороги, микроцефалия, нарушение мышечного тонуса и др.) в сочетании с высокой экскрецией фумаровой кислоты с мочой и низкой активностью фумаразы в фибробластах или мышечной ткани.

Лечение не разработано.

Под нашим наблюдением находилась девочка с фумаровой ацидурией. Для иллюстрации тяжести клинических проявлений заболевания и сложности его диагностики приводим выписку из истории болезни ребенка.

Больная, 5 лет, поступила под наблюдение Московского НИИ педиатрии и детской хирургии в возрасте 3 лет 6 мес. При генеалогическом анализе аналогичных случаев в семье не установлено. Родители ребенка здоровы, состоят в родственном браке, однако степень родства уточнить не удалось.

Девочка от 1-й беременности, протекавшей с токсикозом в I триместре, угрозой прерывания во II триместре. Роды - на 36-й неделе беременности с первичной слабостью родовой деятельности, родостимуляцией. Безводный период 12,5 ч. Масса ребенка при рождении 2350 г, длина - 47 см. Оценка по шкале Апгар - 7/8 баллов.

Состояние при рождении расценивалось как средней тяжести. Ребенок был беспокоен, очень возбудим. На 6-й день жизни в связи с тяжестью состояния и подозрением на врожденный порок сердца девочка была госпитализирована в перинатальный центр, где был установлен диагноз: дефект межжелудочковой перегородки, перинатальная энцефалопатия, синдром мышечной дистонии, недоношенность I степени. С 2-месячного возраста ребенок наблюдался у невропатолога по месту жительства по поводу задержки психомоторного развития с диагнозом: органическое поражение ЦНС, детский церебральный паралич, микроцефалия. Помимо беспокойства, повышенной возбудимости отмечались периоды вялости, нарастания мышечной гипотонии, чрезмерной сонливости с отказом от еды. На 2-м году жизни проявились серийные многократные вздрагивания, сопровождавшиеся потерей сознания. На протяжении 2-3-го года жизни мышечная гипотония сменилась мышечной дистонией, затем мышечным гипертонусом. Хотя девочка получала противосудорожные, сердечно-сосудистые препараты, лечение было мало эффективно, и для уточнения диагноза ребенок поступил в отделение психоневрологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ.

Общее состояние при поступлении расценено как средней тяжести. Физическое развитие низкое: рост 70 см (<3-й центили), масса 10 кг (<3-й центили), окружность черепа 42 см (<3-й центили, микроцефалия). Девочка значительно отставала в психомоторном развитии (рис. 1). Самостоятельно не садилась, не переворачивалась, игрушки не удерживала. Экспрессивная речь отсутствовала. В контакт практически не вступала. Отмечен комплекс микроаномалий: высокое небо, нарушение роста зубов, диастема, диспластичные низко расположенные ушные раковины.

Рис. 1. Внешний вид больной 5 лет.

В области сердца выслушивался грубый систолический шум на верхушке. Изменения со стороны других внутренних органов отсутствовали.

В неврологическом статусе: амимия лица, ограничение подвижности языка и губ, снижение глоточного и небного рефлексов, гиперсаливация, изменение мышечного тонуса по спастическому типу с симметричным оживлением коленных сухожильных рефлексов и патологическими пирамидными знаками.

Клинические анализы крови и мочи - без отклонений от нормы. Уровень общего белка, белковых фракций, холестерина, липидов, сахара, электролитов в плазме крови также не выходил за пределы нормальных значений.

Кариотип 46 XX (норма).

Серологические исследования для исключения возможного внутриутробного инфицирования не подтвердили наличия в крови антител к токсоплазме, вирусам цитомегалии, герпеса и краснухи.

На электрокардиограмме отмечена незначительная синусовая тахиаритмия. При эхокардиографии подтверждено наличие врожденного порока сердца - дефекта межжелудочковой перегородки.

На электроэнцефалограмме периодически регистрировалась эпилептическая активность в виде комплексов "острая волна - медленная волна" с акцентом в теменно-затылочно-височной области слева.

Произведена компьютерная томография головного мозга (рис. 2).

Рис. 2. Компьютерная томограмма головного мозга больной 5 лет.

Выраженная внутренняя гидроцефалия, гипопластические изменения в области латеральной борозды - "открытая оперкулярная зона" (стрелка).

Спектр аминокислот крови и мочи без отклонений от нормы.

Исследования концентрации молочной и пировиноградной кислот в сыворотке крови выявили увеличение уровня молочной кислоты (натощак - 3 ммоль/л, через 1 ч после нагрузки глюкозой - 2,9 ммоль/л, через 3 ч - 2,5 ммоль/л; норма 1-1,7 ммоль/л) и пировиноградной кислоты (соответственно 0,23, 0,17, 0,11 ммоль/л; норма 0,05-0,11 ммоль/л).

В биоптате четырехглавой мышцы бедра определены умеренная атрофия и мозаичное расположение мышечных волокон. При гистохимическом исследовании мышцы выявлено незначительное снижение активности фермента сукцинатдегидрогеназы. Феномен "разорванных" красных волокон отсутствовал.

Исследование мочи на содержание органических кислот с применением метода газожидкостной хроматографии - хроматомасс-спектрометрии установило значительное увеличение экскреции фумаровой кислоты по сравнению с контролем: 41,4 мкмоль/ ммоль креатинина при норме менее 0,3 мкмоль/ммоль (рис. 3). Фумаровая ацидурия имела стойкий характер, обнаруживалась при повторных исследованиях и сочеталась с повышенным выведением янтарной и адипиновой кислот. На основании полученных данных был заподозрен наследственный дефект в цикле Кребса. Проведена нагрузочная проба с янтарной кислотой - предшественником фумарата в цикле Кребса. Препарат вводился перорально из расчета 8 мг на 1 кг массы тела. Исследование мочи после нагрузки выявило повышение экскреции фумаровой кислоты, появление в моче в увеличенном количестве молочной и 3-гидроксиизомасляной кислот (см. табл. 1), что свидетельствовало о нарушении метаболизма фумаровой кислоты, по-видимому, в связи с дефицитом фумаразы.

Таблица 1. Экскреция органических кислот с мочой (в мкмоль/ммоль креатинина) на фоне нагрузки янтарной кислотой у больной
Органическая кислота До нагрузки После нагрузки Контроль
Фумаровая кислота 12 29,7 <0,3
Молочная кислота 0,7 13,7 <1,6
3-гидроксиизомасляная кислота 1,9 36,4 <4,9

Рис. 3. Хроматограмма органических кислот мочи больной (внизу - контроль).

1 - фосфорная кислота; 2 - янтарная кислота; 3 - метилянтарная кислота; 4 - фумаровая кислота; 5 - глутаровая кислота (внутренний стандарт).

Поставлен диагноз: фумаровая ацидурия; микроцефалия; значительное отставание психомоторного развития; спастический тетрапарез; бульбарный синдром; врожденный порок сердца (дефект межжелудочковой перегородки).

Проведена терапия, направленная на активацию энергетического обмена - внутривенное капельное введение Цито Мака по 4 мл внутривенно курсами N 10, L-карнитин 500 мг в сутки, коэнзим Q10 60 мг в сутки per os, витаминотерапия (витамины В126, А, С, Е) и постоянный прием антиконвульсанта депакина в дозе 60 мг/кг в сутки. На фоне терапии состояние ребенка улучшилось. Девочка стала активнее, живее реагировала на окружающих и игрушки, лучше держала голову, исчезли эпизоды сонливости. Отмечалась стойкая ремиссия в отношении судорог (отсутствие их в течение 1,5 лет). Однако мышечная гипотония и недостаточная прибавка массы сохранялись.

В представленном наблюдении обращает внимание, что первые признаки заболевания появились очень рано - практически сразу после рождения: беспокойство, мышечная дистония, несколько позже - микроцефалия, периоды чрезмерной вялости и сонливости. Состояние ребенка расценивалось как детский церебральный паралич.

Как показывает собственный опыт и сведения литературы [7, 8], неспецифичность клинической симптоматики часто приводит к тому, что дети с органическими ацидуриями наблюдаются и лечатся невропатологами с диагнозами детского церебрального паралича, врожденной миопатии, неуточненной умственной отсталости. Неправильная трактовка патологии приводит к отсутствию адекватной терапии и ошибкам медико-генетического прогноза семьи. Для своевременной диагностики органических ацидурий целесообразно проведение селективного обследования на органические ацидурии детей раннего возраста с отставанием в психическом и моторном развитии, судорожными пароксизмами, нарушением мышечного тонуса, эпизодами повышенной сонливости и рвоты.

Российский вестник перинатологии и педиатрии, N5-1999, с.29-32

Литература

1. Вельтищев Ю.Е., Казанцева Л.З., Семячкина А.Н. Наследственные болезни обмена веществ. В кн.: Наследственная патология человека (ред. Вельтищев Ю.Е., Бочков Н.П.). М 1992; 1: 41-101.

2. Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., Белоусова Е.Д. Митохондриальные болезни, обусловленные мутациями ядерной ДНК. В кн.: Наследственные болезни нервной системы (ред. Вельтищев Ю.Е., Темин П.А.). М 1998; 409-454.

3. Ozand P.Т., Gascon G.G. Organic acidurias: a review. Part 1. J Child Neurol 1991; 6: 197-219.

4. Ozand P.Т., Gascon G.G. Organic acidurias: a review. Part 2. J Child Neurol 1991; 6: 288-303.

5. Whelan D.T., Hill R.E., McCkurri S. Fumaric aciduria: a new organic aciduria, associated with mental retardation and speech improvement. Clin Chim Acta 1983; 132: 301-308.

6. De Vivo D.C. The expanding clinical spectrum of mitochondrial diseases. Brain Devel 1993; 15: 1-22.

7. Николаева E.A. Органические ацидемии, сопровождающиеся судорожным синдромом. В кн.: Диагностика и лечение эпилепсии у детей. М 1997; 195-426.

8. Lyon G., Adams R.D., Kolodny E.H. Neurology of hereditary metabolic diseases of children. McGraw-Hill 1996; 327-340.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования