Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Химиотерапия и антибиотики | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Современные макролиды/азалиды в педиатрической практике

А.М. Запруднов

Российский государственный медицинский университет

В начало...


(Окончание)

Резистентность микроорганизмов

Антибиотикорезистентность в последние годы стала привлекать внимание не только микробиологов и фармакологов, но также клиницистов, повседневно решающих проблему выбора антибактериальных средств при лечении больных с поражениями различных органов и систем. Механизмы возникновения резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам неоднозначны и находятся в стадии изучения. Выделяют природную и приобретенную резистентность. Первый вид микробной резистентности является постоянным видовым признаком. В качестве примера можно указать, что H. pylori имеет природную резистентность к ряду антибактериальных препаратов, относящихся к различным фармакологически группам: полимиксину, ванкомицину, триметоприму и пр. [2].

Большое значение придается приобретенной резистентности, разделяющейся на первичную и вторичную. Первичная резистентность возникает вследствие приспособительных реакций микроорганизма к неблагоприятным условиям внешней среды, когда антибиотики используются не по назначению. Вторичная микробная резистентность развивается непосредственно в процессе лечения.

По мнению С.В. Сидоренко [3], все многообразие механизмов устойчивости к антибактериальным препаратам можно объединить в несколько групп:

1. Модификация чувствительности мишени.

2. Инактивация антибиотика.

3. Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс).

4. Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки.

Как известно, основным механизмом действия макролидных антибиотиков является ингибиция биосинтеза белка в микробной клетке путем связывания с 50S субъединицей рибосомы. Считается, что наиболее распространенным механизмом микробной резистентности к макролидам является модификация чувствительности мишени, т.е. участка связывания с рибосомой. Эта модификация возникает вследствиеметилирования 23S рибосомальной РНК или присоединения СН 3-группы. Происходит изменение рибосомы с утратой либо снижением аффинности к макролидам. Такие грамположительные микроорганизмы, как стафилококки и стрептококки, становятся нечувствительными к антибиотикам - макролидам/азалидам.

Другой причиной резистентности микроорганизмов, помимо метилирования рибосомы, является активное выведение макролидов из микробной клетки. Этот процесс опосредуется связанными с мембраной бактерии белками. Подобный механизм действует в отношении Str. pyogenes и Str. pneumoniae.

Допускается ферментативная инактивация макролидных антибиотиков.

Эти и, надо полагать, другие механизмы развития микробной устойчивости к макролидам/азалидам способствуют снижению эффективности антибактериальных препаратов. Особенно убедительно это прослеживается в отношении эритромицина, применяющегося на протяжении последних 40 лет, частота устойчивости стрептококков и стафилококков к которому в различных странах мира достигает от 8-10 до 20-50% и более.

Другим, не менее наглядным примером является резистентность H. pylori к макролидам, включая представителей нового поколения, таких, как кларитромицин. Препарат входит в число основных при проведении базисной терапии у больных с гастродуоденальными заболеваниями, ассоциированными с H. pylori. Если в России и других странах СНГ можно лишь предполагать возможность антибиотикорезистентности, то в Европе уровень первичной устойчивости H. pylori к кларитромицину составляет 5-15% [2]. Во многом это обусловливается тем, что препарат эффективно используется при различных бронхолегочных и оториноларингологических заболеваниях, в том числе во время вспышек острых вирусных инфекций.

В основе резистентности к макролидам является модификация 23S рибосомальной РНК у H. pylori. Модификация возникает вследствие точечных мутаций. Развитие устойчивости сопровождается снижением клинической эффективности комбинированных схем лечения, основанных на использовании кларитромицина [3].

Тем не менее отношение к макролидам/азалидам вовсе не пессимистичное и это несмотря на реальные возможности возникновения антибиотикорезистентности. Необходим рационально обоснованный выбор антибактериальных средств, контроль за их применением, даже в условиях рынка, где ОТС-препараты имеют лидирующее место. Более того, макролидные антибиотики имеют несомненное преимущество, когда у больных определяются микробные ассоциации, обусловливающие полиорганность поражения. Это относится к детям (девочкам) с сочетанными нефроурологическими, гинекологическими заболеваниями, ассоциированными с Chlamydia trachomatis, а также болезнями желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловленными H. pylori. Небезынтересно, что у таких микроорганизмов, как Сhlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, случаи приобретенной резистентности до настоящего времени не описаны.

Фармакоэкономическое моделирование

Формирование в последние годы безрецептурного рынка, появление разнообразных по своему действию лекарственных средств, включая антибиотики, среди которых макролиды/азалиды занимают отнюдь не последнее место, способствовало не только широкому выбору медикаментов, но одновременно определению их эффективности и безопасности. Следствием этого нового по своей сути для отечественной медицины процесса стало фармакоэкономическое моделирование. Оно учитывает как минимизацию стоимости лечения, так и соотношение эффективности и безопасности лечения (см. схему).

Схема фармакоэкономического моделирования при выборе лекарственного средства (ЛС).

Три составные части моделирования столь взаимосвязаны, что выбор того или иного лекарственного средства зависит не только от врача, его профессионализма и компетентности (эффективность, безопасность), но также от больного (стоимость). Безусловно, немаловажное значение при выборе препарата имеют другие факторы, как, например, индивидуальная непереносимость, микробная резистентность, особые привычки больного, его информированность в отношении медикамента и пр. Для врача, назначающего антибактериальный препарат, огромное значение имеют преморбидный фон больного, функциональное состояние печени, почек и других жизненно важных органов и систем.

Если стоимость препарата, особенно в новых условиях хозяйствования, всегда или почти всегда представляется определенной, то оценка эффективности, как впрочем и безопасности, требует немалых усилий медицинских работников, сопряженных со временем. Уместно сослаться на высказывание акад. РАМН В.К. Лепахина о том, что нежелательные эффекты от применения лекарственных средств в совокупности на порядок (10 раз и более) превышают осложнения от оперативных вмешательств. Побочное действие препаратов так многообразно и подчас непредсказуемо, что должно быть предметом специального изучения не только фармакологов, фармацевтов, генетиков, иммунологов, но в первую очередь клиницистов, в руках которых находятся терапевтические средства воздействия на больного. Проблема безопасности использования лекарственных средств в современной медицине и обществе представляется исключительно актуальной и требует совместных усилий врачей различных специальностей. Это относится ко всем без исключения медикаментам, но преимущественно по отношению к антибактериальным средствам, без которых не обходятся врачебные действия в терапии и хирургии, педиатрии и акушерстве, офтальмологии и оториноларингологии и т.п.

Что касается эффективности лекарственных средств, то несмотря на столетнюю и даже тысячелетнюю историю применения некоторых из них, единых подходов к их оценке в настоящее время нет. При разработке новых форм лечения требуются, с одной стороны, перспективные идеи, а с другой - способы их надежной проверки [4]. Например, при разработке новых способов лечения учитываются сведения об этиологии и патогенезе заболевания. Внедрение в клиническую практику новых поколений антибиотиков во многом определяется установлением механизмов микробной резистентности.

Оценка эффективности лечения осуществляется как методом наблюдения (обсервационное исследование) либо путем эксперимента (клиническое испытание). Если первый путь, даже с известного рода погрешностями и возможным субъективизмом, имеет все права гражданства, то второй путь - несомненно малоперспективен, а в педиатрии практически неприемлем. Именно наблюдение в клинических условиях, непременно в динамике, позволяет сделать далекоидущие и, как правило, основополагающие выводы об эффективности лекарственного средства не только в реальном времени, но также в ближайшем и отдаленном будущем. Не случайно большое внимание уделяется так называемому постантибиотическому эффекту, возникающему после отмены антибактериальных препаратов. Аналогичные проявления могут возникнуть после применения других лекарственных средств, что во многом обусловливается особенностями фармакокинетики - распределением в организме, биотрансформацией, элиминацией и пр. Эти аспекты, к сожалению, не всегда учитываются клиницистами в полной мере и должном объеме.

Фармакоэкономическое моделирование не только многокомпонентный, но и динамичный процесс, логичным исходом которого является оптимальный выбор лекарственного средства. Убедительным примером может быть использование последних поколений макролидов как в амбулаторных, так и в клинических условиях. При бронхиальных заболеваниях, например, успешно и выгодно применяется азитромицин (синоним: сумамед), поскольку он назначается коротким курсом (3 дня) и однократно в сутки. Преимущества такой схемы более чем очевидны, так как не требуется многократного принятия антибиотика и отпадает необходимость в привлечении медицинских работников для обслуживания больного.

Макролиды успешно используются для эрадикации H. pylori. Без включения антибактериальных препаратов в базисную терапию при заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией H. pylori, не удается добиться стойкой ремиссии у больных гастритом В и язвенной болезнью. Одна из опробованных схем лечения язвенной болезни включает препараты: оксид висмута + метронидазол + тетрациклин. Продолжительность лечения составляет 14 дней, частота рецидивов в среднем 18%. Условная стоимость 100%. В то же время комбинация кларитромицин + метронидазол + омепразол дает рецидивы у 15% леченых больных. Курс лечения 7 дней, хотя стоимость на 5% больше.

Внимание привлекают схемы так называемой <двойной> терапии: рокситромицин + ранитидин, кларитромицин + омепразол.

Помимо высокой эффективности, достигающей 90-95%, следует учитывать снижение риска полиграгмазии.

Приоритет макролидов/азалидов очевиден и неоспорим, когда у больного диагностируются одновременно урогенитальный хламидиоз и гастродуоденальные заболевания, ассоциированные с инфекцией H. pylori.

В дальнейшем значение этого класса антибиотиков, надо полагать, будет еще больше возрастать в связи с предположением о вероятной роли хламидиоза в генезе атеросклероза.

Российский вестник перинатологии и педиатрии, N4-1999, с.50-54

Литература

1. Peters D.H., Clissold S.P. Clarithromycin. Drug 1997; 44: 1: 117- 164.

2. Кудрявцева Л.В. Опыт изучения антибиотикорезистентных Российских штаммов Helicobacter pylori. Материалы 7-й Российской группы по изучению Helicobacter pylori. Нижний Новгород 1998; 11-14.

3. Сидоренко С.В. Резистентность микроорганизмов и антибактериальная терапия. Рус мед журн 1998; 11: 6: 717-725.

4. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Пер. с англ. М: Медиа Сфера 1998; 352.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования