Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Эритропоэз и его регуляция в эмбриональном, фетальном и неонатальном периодах

Е.Ф. Морщакова, А.Д. Павлов, А.Г. Румянцев

Научно-исследовательский институт детской гематологии Минздрава РФ, Москва

В начало...


В обзоре освещены: эритропоэз и его регуляция в процессе онтогенеза. Образование клеток эритроидного ряда в мезобластическом, печеночном и миелоидном периодах развития. Продукция гемоглобинов в эмбриональном, фетальном и неонатальном периодах. Регуляция эритропоэза в онтогенетическом аспекте. Место образования эритропоэтина. Плацентарный барьер для эритропоэтина.

Ключевые слова:

плод, новорожденный, эритропоэз, гемоглобин, эритропоэтин.

Между эмбриональным, фетальным и неонатальным эритропоэзом имеются существенные различия. В хронологической последовательности изменяются место продукции эритроцитов, их свойства, типы синтезируемых гемоглобинов (эмбриональный, фетальный, взрослый). Поскольку фетальная кровь оксигенируется путем диффузии О2 из материнской крови (СО2 удаляется обратным процессом), это приводит к относительной гипоксемии плода по сравнению с оксигенацией у взрослого человека. Низкое рО2 является типичным для фетальной жизни, что инициирует адаптацию эритрона, направленную на повышение доставки и поглощения О2.

Эритропоэз у эмбриона и плода

Все клетки крови образуются из эмбриональной соединительной ткани - мезенхимы, и первые клетки эмбриона принадлежат к эритроидной линии. Эритропоэз у эмбриона и плода происходит в желточном мешке, печени и костном мозге. Примитивные эритробласты обнаруживаются в желточном мешке в конце второй гестационной недели. У развивающегося эмбриона обнаруживаются две раздельные генерации эритроцитов, возникающие в результате примитивного мегалобластического или нормобластического эритропоэза. Обе генерации клеток происходят из морфологически одинаковых гематоцитобластов и развиваются через сходные, но различные по виду серии эритробластов. Нормобластический эритропоэз начинается приблизительно с 6-й недели гестации и к 10-й неделе он формирует уже более 90% всех эритроидных клеток.

Примерно к 5-й неделе гестации начинается образование клеток крови в печени. Эмбриональная печень, по-видимому, является местом <чистого> эритропоэза и в период от 3 до 4 мес гестации эритроидные предшественники составляют приблизительно 50% всех ядросодержащих клеток этого органа [1]. Печень - главный орган эритропоэза в сроке от 3 до 6 мес гестации, продолжает вырабатывать эритроциты в первую постнатальную неделю.

Ультразвуковые исследования проб фетальной крови позволили определить уровень циркулирующих эритроидных предшественников (БОЕ-Э) в период 19-30 нед гестации [2]. Этот уровень составляет в среднем 160 107 БОЕ-Э на 10 (5) ядросодержащих клеток, что в 3 раза выше, чем в пуповинной крови при рождении, и в 10 раз выше, чем в костном мозге у взрослых. Эти данные указывают на важность циркуляции гемопоэтических предшественников во время фетальной жизни.

Эритроидные предшественники эмбриональной печени, изученные в период 13-23 нед гестации, более чувствительны к гуморальным стимулам, чем эритроидные предшественники взрослого костного мозга [3, 4]. Большое количество коммитированных эритроидных и гранулоцитарно-моноцитарных предшественников было обнаружено с помощью фетоскопии в крови в период 12-19 нед гестации. Эти фетальные предшественники также более чувствительны к соответствующим гуморальным стимулам, чем взрослые предшественники, культивируемые в тех же условиях [4].

Миелоидный период гемопоэза начинается в срок от 4 до 5 мес гестации и становится интенсивным к 6 мес. Во время последнего триместра гестации костный мозг является главным местом образования клеток крови. Костномозговая клеточность становится максимальной примерно к 30 нед гестации, хотя объем костномозговой ткани продолжает увеличиваться до разрешения беременности [4].

Продукция гемоглобинов (Нb)

Во время развития эмбриона и плода синтез Hb последовательно переключается с эмбрионального на фетальный и взрослый типы. Каждый тип Hb отличается глобиновой частью молекулы. Несмотря на значительные успехи в нашем понимании регуляции глобинового гена, механизмы, ответственные за эти эволюционные изменения, остаются в основном неизвестными.

Самые ранние глобиновые цепи эмбриона - дзета-цепь, которая является $\alpha$-типом, и $\epsilon$-цепь, сходная с более поздней $\gamma$-цепью. Главным гемоглобином эмбрионов до 5-6 нед гестации является Hb Gower 1 (дзета2$\epsilon$2).Hb Gower 2 ($\alpha$2$\epsilon$2) обнаруживается у эмбрионов 4-недельной гестации и отсутствует у эмбрионов старше 13 нед. Hb Portland (дзета2,$\gamma$2) обнаруживается у ранних эмбрионов, но присутствует также у новорожденных с гомозиготной $\alpha$-талассемией. Синтез $\epsilon$- и дзета-цепей постепенно уменьшается, в то время как синтез $\alpha$- и $\gamma$-цепей увеличивается. Эта прогрессия происходит в период, когда печень замещает желточный мешок в качестве главного места эритропоэза [1].

Фетальный Hb (HbF,$\alpha$2$\gamma$2) также обнаруживается у очень ранних эмбрионов и является главным Hb в эмбриональной жизни. Он составляет 90-95% общего количества Нb у плода вплоть до 34-36 нед гестации. Синтез HbA может быть обнаружен у эмбрионов с 9 нед гестации. В сроке от 9 до 21 нед гестации количество HbA у эмбрионов увеличивается с 4 до 13% общего количества Hb. После 34-36 нед гестации процент HbA продолжает увеличиваться, тогда как процент HbF начинает уменьшаться. Количество HbF в крови новорожденного в этот срок варьирует от 53 до 95% общего количества Hb [1].

На рис. 1 показаны изменения морфологии эритроцитов и типов Hb, происходящие в эмбриональной и фетальной жизни.

Рисунок 1. Тип гемоглобина, локализация гематопоэза и морфология эритроцитов у плода и в раннем неонатальном периоде.

Концентрация HbF в крови уменьшается после рождения примерно на 3% в неделю и к 6 мес жизни составляет обычно менее 2-3% общего количества Hb. Эта скорость уменьшения продукции Hb тесно связана с гестационным возрастом новорожденного и, по-видимому, не зависит от изменений в среде и рО2, которые происходят во время родов.

Увеличенные пропорции HbF при рождении наблюдаются у новорожденных с малым гестационным возрастом (недоношенные), а также у тех, кто подвергался хронической внутриутробной гипоксии. Сниженный уровень HbF при рождении обнаружен у новорожденных с трисомией хромосомы 21.

Абсолютная скорость синтеза Hb или образования эритроцитов во время эмбриональной и фетальной жизни трудна для оценки, так как неизвестны ни абсолютное увеличение циркулирующего Hb или эритроцитов, ни скорость продукции эритроцитов. Однако абсолютная скорость продукции эритроцитов при рождении может быть оценена довольно точно. На основании определения относительного числа ретикулоцитов и средней продолжительности жизни ретикулоцитов в пуповинной крови вычислено, что скорость продукции эритроцитов у новорожденного массой 3,5 кг составляет 2,5-3,5% в день (или 4,5 млн в день).

Регуляция эмбрионального и фетального эритропоэза

Главным регулятором эритропоэза на всех стадиях эмбрионального и фетального развития является эритропоэтин. Уровень его в фетальной крови может быть измерен к 16-й неделе гестации, и большинство исследований свидетельствует о постепенном повышении уровня этого гормона к сроку разрешения беременности параллельно с увеличением концентрации Hb [5, 6]. Для зрелого плода верхняя нормальная граница уровня эритропоэтина непосредственно перед родами составляет около 50 мЕД/мл. При аномальных беременностях ряд ситуаций может быть связан с кислородным голоданием плода и, соответственно, с повышенными величинами фетального эритропоэтина. К таким ситуациям относятся нарушение созревания плода, материнская гипертензия, преэклампсия, резус-иммунизация и диабет [6].

Взаимоотношения между материнскими и фетальными концентрациями эритропоэтина исследовались путем одновременного взятия проб от матери и плода при родах и путем кордоцентеза во II и III триместрах [7, 8]. Эти исследования не обнаружили статистически достоверного отношения между материнскими и фетальными величинами. Оказалось, что существуют градиенты в обоих направлениях с более высокими фетальными, а не материнскими уровнями, очень часто ассоциируясь при этом с беременностью высокого риска. Данные, таким образом, свидетельствуют о том, что материнская и фетальная регуляция эритропоэза и продукция эритропоэтина происходят в обоюдной изоляции.

Продукция эритропоэтина в эмбриональной и фетальной жизни контролируется, как и во взрослой жизни, степенью оксигенации тканей. Эмбрион и плод способны компенсировать гипоксемию посредством повышенной выработки эритропоэтина [9]. Компенсирование происходит в ситуациях, когда причиной гипоксемии является сам эмбрион или плод (анемия), плацента (уменьшенная перфузия О2) или мать (анемия или гипоксемия). Действительно, высокие уровни эритропоэтина и эритроцитов обнаружены в пуповинной крови плодов с хронической гипоксемией [10].

Как и у взрослых, эритропоэтин действует через специфические поверхностные рецепторы [11]. Во время онтогенеза место продукции эритропоэтина изменяется, начинаясь в желточном мешке и позднее переключаясь на печень с небольшой долей его образования в почках. Главными производителями эритропоэтина являются гепатоциты и перитубулярные фибробласты в почечной коре [11, 12].

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования