Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

30 лет с IgE. Международный симпозиум по теоретическим и клиническим аспектам атопической аллергии. (Стокгольм, 1-2 сентября 1998 г.*)

*Реферат информационной статьи M. van Hage-Hamsten, M. Wickmart, опубликованной в журнале Eur J Allergy Clin Immunol 1998; 45: 53.

Референт А.Е. Богорад (Москва)


Открытие K. Ishizaka и соавт. в 1966 г. IgE стало самым крупным достижением в области аллергологии. За 30 лет, прошедших с этого момента, наши познания в области атопической аллергии неизмеримо расширились, однако распространенность астмы и других аллергических заболеваний во всем мире продолжает расти. Теоретическим и практическим вопросам диагностики, лечения и профилактики атопических заболеваний был посвящен юбилейный симпозиум памяти S.G.O. Johansson, состоявшийся в сентябре 1998 г. в Стокгольме.

Одним из основных является вопрос регуляции синтеза IgE.

В-клетка, имеющая аллергенспецифический иммуноглобулиновый рецептор, тесно взаимодействует с аллергенспецифической Т-клеткой, способной продуцировать интерлейкины (IL-4, IL-13). T-зависимый путь включения синтеза IgE регулируется соотношением Th1/Th2. Существует также В-зависимый путь, о котором и пойдет речь ниже.

Известно, что в процессе иммунного ответа В-клетка экспрессирует различные изотипы иммуноглобулинов с общим вариабельным регионом. Многими исследованиями была подтверждена необходимость получения В-клеткой двух типов сигналов для переключения на синтез определенного изотипа специфичных антител: цитокинзависимого, приводящего к активации транскрипции в специфическом регионе локуса иммуноглобулинов, определяющего изотипспецифичность антител, и CD40-зависимого, включающего механизм ДНК-рекомбинации.

В-клетка при помощи IgM связывает аллерген, подвергает его расщеплению и <представляет> аллергенспецифической Th2-клетке (Т-клетке, запрограммированной на синтез IL-4, но не $\gamma$-интерферона).Взаимодействие рецептора Т-клетки с молекулами HLAII ведет к быстрой экспрессии CD40 лиганда (CD40L) и его связыванию с CD40 рецептором В-клетки. Т/В-клеточные взаимодействия, опосредованные через CD40/CD40L, усиливаются второстепенными сигналами лиганд/рецептор пары CD28/B7, вызывающими избыточную выработку IL-4. Последний связывается с гетеродимером - IL-4-рецептором. В этот момент В-клетка получает оба вышеупомянутых сигнала: IL-4 включает $\epsilon$-транскрипцию, ведущую к последующей рекомбинации $\epsilon$-региона; связывание CD40/CD40L активирует ДНК-рекомбинацию в $\epsilon$-регионе, следствием чего является переключение на cинтез и секрецию IgE-изотипа. Различные цитокины специфически активируют нуклеарные факторы, стимулирующие транскрипцию соответствующего промотора. Таким образом, можно считать доказанным на молекулярном уровне синергичное действие на синтез IgE двух типов сигналов.

Существенный интерес представляют генетические аспекты атопической аллергии. Семейный характер IgE-ассоциированных заболеваний (астмы, ринита, детской экземы) хорошо известен и является следствием взаимодействия генетических и средовых факторов. Хотя вопросы генетики астмы и атопии представляются крайне сложными, многое уже известно.

Отдельные гены предрасполагают к развитию атопии и астмы в связи с тем, что их ДНК может включать полиморфные участки (варианты), изменяющие функцию гена. При моногенных заболеваниях такие варианты нарушают функцию гена и известны как мутантные формы соответствующих генов. При распространенных заболеваниях, каким является атопия, полиморфизм ДНК приводит к более тонким нарушениям функции и экспрессии генов.

Вызывающие заболевание гены могут быть идентифицированы как в процессе <позиционного клонирования>, так и путем исследования генов-кандидатов. Позиционное клонирование позволяет продемонстрировать сцепление (совместное наследование) заболевания с каким-либо генетическим маркером с известной локализацией на хромосоме. Однажды установленное сцепление в определенном участке исследуется с последующим использованием ряда близко расположенных тесно сцепленных маркеров. За генетическим картированием следует <физическое картирование> - наработка частично перекрывающих друг друга ДНК-клонов, покрывающих участок сцепления, с последующей идентификацией и выделением гена. Преимущество этого метода состоит в том, что отсутствует необходимость в предварительных сведениях о механизмах патогенеза заболевания. Этот метод имеет, однако, ряд недостатков (необходимость в больших группах обследуемых для подтверждения сцепления); в случае атопии дополнительные сложности заключены в наличии материнского эффекта, большой распространенности и различной пенетрантности признака, выраженном влиянии факторов внешней среды.

Гены-кандидаты - гены, участие продуктов которых в патогенезе заболевания установлено. Успех в идентификации генов, предрасполагающих к развитию астмы, может быть достигнут при совместном использовании позиционного клонирования и метода генов-кандидатов.

Предрасположение к астме и атопии может реализовываться различными путями: имеются гены, определяющие высокий уровень базального IgE, контролирующие специфический IgE-ответ, формирование бронхиальной гиперреактивности, наконец, отдельные генетические локусы контролируют воспалительный ответ независимо от наличия атопии.

К генам, предрасполагающим к атопии, относится локус 11q13 (полиморфные участки в области 6-го экзона тесно сцеплены с атопией при наследовании по материнской линии; частота одного из полиморфных вариантов в ряде популяций достигает 20%). Регион 5q23-31 кодирует ряд молекул, вовлеченных в патогенез астмы (IL-3, -4, -5, -9, -12, -13, глюкокортикоидный рецептор, $\beta$2-адренорецептор). Получены убедительные данные, подтверждающие ассоциацию астмы и атопии с промотором гена IL-4. В отношении гена хромосомы 16, контролирующего синтез $\alpha$-цепи рецептора IL-4, также имеются сведения о положительной его ассоциации с атопией. В ряде исследований продемонстрировано сцепление с астмой и атопией маркеров локуса 12q, где располагаются гены, контролирующие синтез $\gamma$-IFN (интерферон-гамма является функциональным антагонистом IL-4) и SCF (фактор роста тучных клеток).

Специфический иммунный ответ на аллерген определяется генами HLA II класса (регион 6р21-23), участвующими в процессе распознавания и презентации Т-клетке экзогенных пептидов. Выявлено сцепление $\Sigma$-цепи Т-клеточного рецептора (участок нахромосоме 14р) cо специфическим IgE ответом. Полиморфизмы в области гена $\beta$2-адренорецептора (5q32), экспрессированного на тучных клетках, у больных астмой встречаются чаще, чем в контрольной группе, однако, как предполагают, они определяют не столько развитие заболевания, сколько его тяжесть. Хроническое воспаление, составляющее основу астмы, может не зависеть от наличия атопии и определяться повышенной секрецией провоспалительных цитокинов, в частности TNF-$\alpha$ (фактор некроза опухолей). Для гена-промотора TNF-$\alpha$ (на хромосоме ) описаны высокосекреторные аллели, гомозиготные варианты которых ассоциированы с астмой.

Имеются данные по общему скринингу генома (в 80 ядерных семьях использовано 300 маркеров) с целью выявления сцепления со следующими признаками: наличие атопии, скарификационные кожные тесты, уровень общего сывороточного IgE, количество эозинофилов в периферической крови, степень бронхиальной гиперреактивности. Продемонстрирована ассоциация локусов хромосом 4, 13 и 16 с указанными признаками. Исследование генома с целью выявления ассоциации с бронхиальной астмой, проведенное в различных этнических популяциях, продемонстрировало различия между этими группами. Приведенные данные свидетельствуют о многообразии генетических механизмов развития астмы и атопии.

Подробно представлен анализ роли различных медиаторов и цитокинов в развитии воспаления при бронхиальной астме и других аллергических заболеваниях. При этом сопоставление атопической и неатопической астмы позволило выявить больше общего, чем различий между этими формами заболевания. Иммунопатологический процесс в обоих случаях приводит к развитию хронического эозинофильного воспаления.

Интерес представляет изучение роли факторов костного мозга в развитии аллергического воспаления. Известно, что основными эффекторными клетками этого сложного процесса являются экспрессирующие IgE-рецепторы эозинофилы и базофилы, имеющие общий костномозговой предшественник (CFU-E0/B), и тучные клетки. В крови больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом отмечены колебания уровня CFU-E0/B в зависимости от стадии заболевания и сезона. Ткани, где происходит воспаление (слизистая носа при аллергическом рините), способны in situ продуцировать гемопоэтические факторы, способствующие созреванию и дифференцировке CFU-E0/B и SCF. О роли костномозговых факторов в развитии воспаления свидетельствует и развитие так называемой <посттрансплантационной атопии> - появление специфической IgE-зависимой гиперчувствительности у больных после аллотрансплантации костного мозга. Отмена кортикостероидов у больных астмой сопровождается немедленным повышением уровня CFU-E0/B в крови одновременно с возобновлением симптомов заболевания, что подтверждает чувствительность гемопоэтических факторов к воздействию кортикостероидов. Возможно, новые пути терапевтического воздействия на процесс воспаления, лежащий в основе аллергических заболеваний, следует искать в сфере влияния на гемопоэтические провоспалительные факторы.

Процессу дегрануляции базофилов и эозинофилов предшествует активация этих клеток <гистамин-рилизинг-факторами> - хемокинами. Последние представляют собой белковые молекулы, обладающие высоким сродством к гепарину, и принципиально могут быть разделены на две группы -$\alpha$(CXC)-хемокины, активирующие нейтрофилы, и $\beta$(C-C)-хемокины, действующие на все лейкоциты, кроме нейтрофилов. Помимо активации при помощи аллергена основные клетки аллергического воспаления (эозинофилы и базофилы) активируются цитокинами и хемокинами, что приводит к персистенции воспаления. В процессе дегрануляции базофилы быстро выделяют гистамин, LTC4, IL-4, тогда как эозинофилы медленно высвобождают различные белки (МВР - главный основной белок, EDN - эозинофильный нейротоксин, ЕСР - эозинофильный катионный белок), метаболиты кислорода, и широкий спектр LTC4 цитокинов, хемокинов и факторов роста. МВР в свою очередь оказывает активирующее действие на базофилы, способствуя их быстрой дегрануляции и посредством выделяемых ими медиаторов, вызывает повышение бронхиальной гиперреактивности, увеличивает сосудистую проницаемость.

Многими предшествующими исследованиями доказана существенная роль аллергенов помещений в развитии астмы и аллергических заболеваний верхних дыхательных путей. Основными аллергенами являются пылевые клещи, перхоть домашних животных (кошек, собак), тараканы, грибы. Современные методы мониторинга позволяют определять размеры и аэродинамические свойства частиц, содержащих эти аллергены, их концентрации в грамме пыли или единице объема воздуха помещений. Исходя из аэродинамических свойств аллергенных частиц, рекомендуется использование высокоэффективных воздухоочистителей системы HEPA (high efficiency particulate air), защита матрацев противоклещевыми чехлами, использование противоклещевых аэрозолей при уборке помещения, поддержание оптимальных режимов температуры и влажности, препятствующих размножению клещей и грибов.

Проблемы пищевой аллергии по-прежнему остаются актуальными; широкое использование различных искусственных пищевых добавок изменяет аллергенные свойства известных компонентов пищи, вызывая непереносимость у чувствительных лиц. Необходимы стандартизованные методы выявления новых потенциально аллергенных продуктов. Помимо этого, необходимо наличие подробной информации, касающейся ингредиентов, входящих в состав <комплексных> продуктов.

Использование специфической иммунотерапии в лечении аллергических заболеваний по-прежнему несет в себе ряд нерешенных вопросов. Хотя механизмы формирования десенсибилизации до конца не выяснены, принципиально важным считают изменение Т-клеточного реагирования - как путем уменьшения продукции Th1 и Th2 профиля цитокинов, ответственных за выработку толерантности, так и <переключением> преимущественно на Th1 тип иммунного ответа.

При использовании для иммунотерапии рекомбинантных аллергенов последние должны удовлетворять следующим требованиям: модулировать Т-клеточный ответ с минимальным риском побочных (анафилактических) реакций; не оказывать мутагенное действие; для уменьшения указанных эффектов целесообразно использовать не полную молекулу аллергена, а лишь ее фрагменты, содержащие Т-клеточные эпитопы.

Рост распространенности аллергических заболеваний характерен как для развивающихся, так и для развитых стран, что было подтверждено данными, полученными на основании использования опросников в рамках программы ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood) по всему миру.

К факторам риска развития аллергии относят наличие аллергии в семье, ранний контакт с аллергенами, табакокурение матери во время беременности, контакт с табачным дымом после рождения, повышенную влажность и наличие плесени в жилых помещениях и др.

В качестве прогностических признаков развития аллергических заболеваний традиционно использовался уровень IgE пуповинной крови; сочетание этого параметра с наличием (или отсутствием) семейной отягощенности по аллергии повышает его информативность (до 56%), однако не делает приемлемым использование этого сочетания в скрининговых программах. Вместе с тем дети, у которых аллергией страдают и отец, и мать, должны рассматриваться как контингент высокого риска развития аллергии.

Рекомендации относительно профилактических мероприятий вытекают из результатов проведенных эпидемиологических исследований. Определяющее значение имеет контакт с аллергеном не только в первые дни и месяцы жизни, но и внутриутробно (то же касается курения). Кормление грудью - один из мощных защитных механизмов, способствующий созреванию иммунной системы ребенка. Рекомендуется поддержание низкой влажности и отсутствие домашних животных в помещении, где находится младенец, имеющий наследственную отягощенность по аллергии. В качестве докорма таким детям рекомендуются смеси на основе высокогидролизованного коровьего молока.

Повсеместный рост распространенности аллергических заболеваний требует поиска новых путей их профилактики и лечения. Наряду с применением различных противовоспалительных препаратов (кромонов, ингаляционных и системных стероидов, антагонистов лейкотриеновых рецепторов) изучение структурно-функциональных особенностей IgE может стать основой создания нового класса терапевтических средств - IgE-антагонистов. Начато использование анти-IgE-антител (у больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом), однако оценивать результаты этих наблюдений преждевременно. Проводятся экспериментальные работы по изучению возможности применения с терапевтической целью анти-IL-5-антител. Другим направлением научного поиска является разработка <генной вакцины> - плазмидной ДНК, кодирующей антиген (аллерген). Эффект подобного воздействия основан на развитии Т-клеточного ответа и выработке антител. Формирующийся Т-клеточный ответ, как установлено, имеет Th1-направленность с последующим ингибированием Th2-ответа, а синтезируемые антитела (IgG2a) носят блокирующий характер.

Знания, накопленные за тридцатилетний период изучения IgE, позволяют выйти на новые рубежи в решении основных задач профилактики и лечения аллергических заболеваний.

Российский вестник перинатологии и педиатрии, N2-1999, с.62-64


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования