Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Медицинская генетика | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиАдренолейкодистрофия у детей: Рекомбинантный гормон роста <Биосома> в лечении детей с наследственными заболеваниями и синдромами, сопровождающимися низкорослостью

Научные статьиРекомбинантный гормон роста Биосома в лечении детей с наследственными заболеваниями и синдромами, сопровождающимися низкорослостью: Рекомбинантный гормон роста <Биосома> в лечении детей с наследственными заболеваниями и синдромами, сопровождающимися низкорослостью

Научные статьиАдренолейкодистрофия у детей: (1)

Научные статьиРекомбинантный гормон роста Биосома в лечении детей с наследственными заболеваниями и синдромами, сопровождающимися низкорослостью: (1)

Синдром Дубовица у детей

Л.З. Казанцева, П.В. Новиков, А.Н. Семячкина, И.М. Новикова

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ


Обобщены материалы зарубежной и отечественной литературы о синдроме Дубовица у детей. Представлено описание собственного наблюдения данного заболевания. Отражены современные представления о способах диагностики и терапевтической коррекции обнаруженных расстройств.

Ключевые слова:

дети, синдром Дубовица, диагноз, лечение, соматотропный гормон.

Синдром Дубовица описан впервые в 1965 г. V. Dubovitz у двух девочек, имевших пренатальную гипоплазию, олигофрению, необычный внешний вид и шелушение кожи [1]. Вначале В. Дубовиц полагал, что этот клинический симптомокомплекс представляет собой вариант синдрома Блума, но впоследствии было установлено, что речь идет о новой нозологической форме, которую стали называть синдромом Дубовица.

Популяционная частота синдрома неизвестна. К настоящему времени в литературе описано более 140 случаев [2], в том числе у 6 пар сибсов и 1 пары монозиготных близнецов.

Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследственной передачи. Учитывая редкость патологии, можно было бы предположить высокую частоту кровного родства родителей, однако в литературе описана только одна семья, в которой ребенок имел родителей, состоявших в кровном родстве [3]. Не исключено, что заболевание встречается гораздо чаще, но не распознается и проходит под другими диагнозами.

Ген синдрома Дубовица до сих пор не локализован. Первичный дефект, ответственный за клинические проявления, остается неизвестным. Отсутствуют также данные о клинической характеристике гетерозиготного носительства.

Несмотря на нормальное течение беременности у большинства матерей, дети с синдромом Дубовица обычно рождаются с пренатальной гипоплазией. Рост, как правило, значительно меньше нормы. Задержка физического развития сохраняется и в последующем, при этом масса тела всегда ниже нормы для данного роста. Иногда у детей наблюдается плохой аппетит, рвота или желудочно-кишечные расстройства, которые в свою очередь оказывают негативное влияние на показатели физического развития детей.

Почти всегда при синдроме Дубовица наблюдается микроцефалия, которая с возрастом прогрессирует. Кроме того, синдрому свойственны характерные изменения лица в виде скошенного лба, эпиканта, микрогнатии, птоза. Надбровные дуги уплощены, небо высокое, у ряда больных отмечается расщепление неба (чаще в подслизистом слое). Почти у 50% детей определяется широкая спинка носа. У больных часто обнаруживаются редкие волосы. Частым признаком является грубый хриплый голос.

Больные с синдромом Дубовица расторможены, неусидчивы, подвижны. Большинство детей имеют умственную отсталость, чаще в степени дебильности, однако изменения нервно-психической сферы отличаются широкой вариабельностью - от нормы до тяжелого умственного недоразвития.

Важным диагностическим признаком синдрома является шелушение кожи, иногда описываемое как экзема. Оно наиболее выражено в области лица, коленных и локтевых суставов и может усиливаться под влиянием солнечных лучей. Этот признак не постоянен и наблюдается примерно в 10% случаев.

При синдроме Дубовица могут встречаться и другие, менее постоянные признаки: клинодактилия мизинцев, плоскостопие, частичная кожная синдактилия, чаще II- III пальца стоп; у мальчиков - крипторхизм или гипоспадия, у девочек - гипоплазия половых губ. Пороки внутренних органов обнаруживаются крайне редко. Однако A. Vogels и соавт. [4], указывая на 80 описанных в литературе наблюдений синдрома Дубовица, отметили, что у 11 были найдены кардиоваскулярные аномалии, в том числе тетрада Фалло. Описаны отдельные наблюдения гипогаммаглобулинемий, гипер-IgE-синдрома [5], злокачественных лимфом [6], развитие сколиоза.

Ниже приводится история болезни девочки с синдромом Дубовица, наблюдавшейся в отделе врожденных и наследственных заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии.

Больная А., 12 лет (см. рис. 1), впервые обследована в возрасте 11 лет. Жалобы при поступлении на задержку в физическом и психоречевом развитии, расторможенность в поведении и плохой аппетит. В родословной данный случай носил характер спорадического. Родители - русские. Матери 43 года, работает учителем в школе, страдает гиперацидным гастритом. Отцу 37 лет, работает водителем, здоров.

Рисунок 1. Больная А., 12 лет. Синдром Дубовица.

Девочка от 5-й беременности. От 1-й беременности дочь 15 лет, здорова, 2-4-я - закончились медицинскими абортами. Настоящая беременность протекала благоприятно, роды 2-е в срок со стимуляцией. Масса при рождении ребенка 2600 г, длина 49 см. Оценка по шкале Апгар 8 баллов. К груди приложена в 1-е сутки жизни. Период новорожденности протекал без особенностей.

На грудном вскармливании девочка находилась до 7 мес, прикорм введен в возрасте 4 мес. Ребенок постоянно плохо прибавлял в массе и к 1 году жизни масса тела составила 7550 г, длина 72 см. Имела место задержка в психомоторном развитии: голову держала с 3,5 мес, начала сидеть с 10-месячного возраста и ходить - с 1 года 3 мес.

Впервые была осмотрена и взята на учет психоневрологом в возрасте 2,5 мес с диагнозом: перинатальная энцефалопатия гипоксически-ишемического генеза, синдром угнетения ЦНС, задержка становления двигательных функций. Функциональная незрелость ЦНС.

С рождения наблюдалась офтальмологом по поводу колобомы радужки, а с 10 лет взята на учет и эндокринологом в связи с отставанием в физическом развитии.

При поступлении в отделение врожденных и наследственных заболеваний обращали на себя внимание низкие гармоничные показатели физического развития: рост 127 см, масса тела 22 кг, окружность грудной клетки 58 см (все показатели ниже 3-й центили). Девочка очень расторможена, неусидчива, имеет грубый хриплый голос.

Кожные покровы бледные; в области лица (вокруг рта и щек), а также тыльной стороны кистей рук отмечались сухость и шелушение кожи. Множество микроаномалий развития: монголоидный разрез глаз, короткие глазные щели, эпикант, большие низкорасположенные ушные раковины, клинодактилия мизинцев, диастема, дистрофия эмали зубов.

Имели место также сгибательные контрактуры локтевых суставов, нарушение осанки, плосковальгусные стопы.

Ребенок осмотрен офтальмологом: колобома радужки левого глаза, дефект ее структуры. Двусторонний миопический астигматизм.

В неврологическом статусе обращала на себя внимание микроцефалия (окружность головы 50 см - ниже 3-й центили), повышение мышечного тонуса, атаксия при ходьбе, интенционный тремор при выполнении координационных проб, нарушение почерка в виде мегалографии, скандированная речь.

Результаты психологического обследования: девочка доступна контакту, расторможена в поведении, отмечается эмоциональная лабильность. Импрессивная речь на расчлененном уровне. В экспрессивной речи нарушено звукопроизношение, словарный запас недостаточен. Познавательная деятельность со стимулирующей помощью. Показатели умственной работоспособности снижены. Выражено недоразвитие структуры мышления. Конструктивная деятельность развита удовлетворительно. Педагогический уровень низкий. Итоговая статистическая оценка интеллекта 74 ед. (при норме 85-115 ед.), что соответствует умственной отсталости в степени дебильности.

На краниограмме в боковой проекции череп небольших размеров. Вокруг венечного шва зоны склероза. Сосудистый рисунок умеренно усилен. Пальцевые вдавления - по всему своду черепа.

С помощью эхоэнцефалоскопии установлено расширение боковых желудочков мозга - индекс 2,5 (в норме до 2,2), пульсация 20%, не усилена.

На ЭЭГ зарегистрированы легкие диффузные изменения биоэлектрической активности нейродинамического характера. Очаговых изменений и судорожной готовности не отмечено.

При ядерно-магнитной резонансной томографии (ЯМРТ) мозга выявлены гипогенезия червя и полушарий мозжечка, внутренняя сообщающаяся гидроцефалия.

При аускультации области сердца выслушивался систолический шум на верхушке и в 5-й точке; была проведена эхокардиоскопия, с помощью которой установлен небольшой пролапс митрального клапана.

УЗИ внутренних органов брюшной полости и забрюшинного пространства патологических изменений со стороны печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки и почек не обнаружило.

По данным рентгенологического обследования костей установлено уменьшение высоты средней фаланги V пальца, в области пояснично-крестцового отдела имел место левосторонний сколиоз I степени с ротацией тел позвонков вправо.

В клинических анализах крови формула не изменена. Показатели белкового, углеводного и липидного обмена в пределах нормы. На основании отрицательных серологических данных внутриутробные инфекции (токсоплазмоз, цитомегалия) исключены. В спектре аминокислот крови, органических и аминокислот мочи патологических изменений нет.

При цитогенетическом исследовании - в кариотипе лимфоцитов периферической крови патологии не выявлено (46.XX).

Таким образом, данные анамнеза (пренатальная гипотрофия и в последующем задержка в физическом развитии, постоянно плохой аппетит); характерные фенотипические признаки (микроцефалия, умственная отсталость в степени дебильности, особенности поведения в виде расторможенности, гиперподвижности, неусидчивости), грубый хриплый голос, изменения кожных покровов (шелушение и сухость кожи), а также перечисленные выше микроаномалии развития позволили заподозрить диагноз синдрома Дубовица.

В дифференциально-диагностический ряд были включены состояния, в клинической картине которых имели место задержка роста, микроцефалия и изменения кожи.

Такой симптомокомплекс характерен для синдрома Блума. Однако отсутствие у ребенка свойственной для данного заболевания светочувствительной телеангиэктатической эритемы на лице в виде <бабочки> позволило исключить этот диагноз.

Низкий рост и микроцефалия типичны для синдрома Рубинштейна-Тейби. Отсутствие у девочки такого кардинального для синдрома Рубинштейна-Тейби признака, как широкие терминальные фаланги пальцев кистей и стоп, опровергало этот диагноз.

Задержка роста и умственная отсталость характерны для синдрома Нунан. Этому заболеванию свойственны также наличие врожденного порока сердца и крыловидных складок на шее, отсутствие которых у пробанда позволило снять этот диагноз.

Синдром Коффина-Лоури, для которого наряду с низким ростом и умственной отсталостью характерны также антимонголоидный разрез глаз, луковицеобразный нос и конусовидные пальцы, был также исключен на основании отсутствия у больной этих последних перечисленных признаков.

Низкий рост и умственная отсталость наблюдаются при синдроме Аарскога. Однако более поздняя, чем у нашей пациентки, манифестация задержки роста и отсутствие у нее таких характерных для синдрома Аарскога лицевых аномалий, как гипертелоризм глаз и широкий короткий нос с вывернутыми ноздрями, позволили отвергнуть этот диагноз.

Низкий рост и поражения кожи свойственны синдрому Ротмунда-Томсона. Однако изменения кожи при этой патологии носят совершенно другой характер и проявляются телеангиэктазиями, участками пигментации, депигментации и атрофии кожи, чего не наблюдалось у девочки. На этом основании синдром Ротмунда-Томсона был также исключен.

Для синдрома Дубовица типичны пре- и постнатальная задержка физического развития, умственная отсталость, экзематозное поражение кожи, лицевые аномалии в виде гипоплазии надбровных дуг, скошенного лба, широкой переносицы, микрогнатии. Для больных с этим синдромом характерен также грубый хриплый голос. Все перечисленные признаки имелись у ребенка, что позволило нам поставить окончательный диагноз - синдром Дубовица.

В течение года девочке проводилась комплексная терапия, включавшая медикаментозные препараты (сосудистые, ноотропы, комплекс витаминов), физиопроцедуры, гипербарическую оксигенацию, лазерную пунктуру.

В связи с выраженной задержкой роста у больной предпринята попытка определения роли СТГ в патогенезе заболевания. С этой целью было исследовано состояние тропной функции гипофиза и уровень ТТГ, а также тиреоидных гормонов в крови. При этом оказалось, что уровень ТТГ и тиреоидных гормонов был в пределах нормы (ТТГ - 0,6 нг/мл при норме 0,4-5,4 нг/мл, Т3 - 1,8 нг/мл при норме 0,5-2,1 нг/мл, Т4 - 8,2 нг/мл при норме 4,7-11,1 нг/мл), а содержание СТГ в крови снижено (базальный уровень 2 нг/мл при норме 9,3 5,7 нг/мл, после нагрузки клофилином (0,1 мг на 1 м2 поверхности тела) - 5 нг/мл при норме 7-10 нг/мл). Это дало основание впервые включить в комплекс лечения генно-инженерный соматотропин <Биосома> литовской фирмы АО <Биофа> в дозе 0,9 МЕ/кг в неделю с ежедневной дозой 4 МЕ в течение 3 мес. Первые предварительные результаты свидетельствуют о положительном действии СТГ на рост больной, он увеличился на 2 см за 3 мес; девочка прибавила в массе тела на 1,5 кг, окрепла, кожные покровы стали эластичными, уменьшились экзематозные изменения кожи. Наряду с этим отмечено улучшение нервно-психического статуса, уменьшилась расторможенность, девочка стала спокойнее, усидчивой, улучшилась успеваемость в школе и, по заключению специалистов института дефектологии, встал вопрос о переводе ее для обучения из вспомогательной школы в общеобразовательную.

Учитывая сходство синдромов Дубовица и Блума, в дальнейшем планируется исследование репарационной способности ДНК лимфоцитов, уровня сестринских хроматидных обменов и адаптивного ответа. Кроме этого, будет проведена более длительная оценка эффективности лечения соматотропным гормоном.

Российский вестник перинатологии и педиатрии, N2-1999, с.55-57

Литература

1. Dubowitz V. Familial low birhweight dwarfism with an unusual facies and a skin eruption. J Med Genet 1965; 2: 12-17.

2. Tsukahara M., Opitz J.M. Dubowitz syndrome: Review of 141 cazses including 36 previously unreported patients. Am J Med Genet 1996; 63: 1: 277-289.

3. Opitz J.M., Pfeiffer R.A., Hermann J.P.R., Kushnick T. Studies of malformation syndromes of man, XXIV B: The Dubowitz syndrome. Z Kinderheil 1973; 116: 1-12.

4. Vogels A., Lorenzetti M.E., Gillis Ph., Fryns J.P. Facial asymmetry, cardiovascular anomalies and adducted thumbs as unusual symptoms in Dubowitz syndrome? Ann Genet 1996; 39: 1: 31-34.

5. Antoniades K., Hatzistilianou M., Pitsavas G., Agouridaki C., Athanassiadou F. Co-existence of Dubowitz and hyper-IgE syndrome: A case report. Eur J Pediatr 1996; 155: 5: 390-392.

6. Sauer O., Spelger G. Dubowitz-Syndrom mit Immundefizienz und malignem Neoplasma bei zwei Geschistern. Monatschr Kinderheil 1977; 125: 885-887.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования