Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Зарегистрируйтесь на нашем сервере и Вы сможете писать комментарии к сообщениям Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Фармакология | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Клиническая эффективность коррекции функции почки десмопрессином в лечении ночного энуреза у детей

А.А. Кузнецова, Ю.В. Наточин, А.В. Папаян

Cанкт-Петербургская государственная медицинская педиатрическая академия; Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, Санкт-Петербург; Санкт-Петербургский государственный университет


Исследована функция почки у 70 детей с первичным ночным энурезом и у 20 здоровых детей в возрасте 6-15 лет. Ночью у детей с ночным энурезом по сравнению со здоровыми были выше диурез, реабсорбция воды в собирательных трубках, экскреция ионов, в том числе ионов натрия и магния. Прием вечером перед сном десмопрессина (адиуретин СД, Ферринг) в дозе 10,5-24,5 мкг интраназально восстанавливал до нормы диурез и экскрецию ионов. Во время лечения <мокрые ночи> полностью исчезали у 61,3% пациентов, их количество снижалось более чем вдвое у 24% детей. Таким образом, положительный эффект был отмечен у 85,3% детей. Высказано предположение, что в патогенезе первичного ночного энуреза ведущую роль в изменении функции почек играет снижение реабсорбции ионов в толстом восходящем отделе петли Генле, что приводит к большей загрузке собирательных трубок жидкостью, возрастанию диуреза и выделения электролитов. Лечение десмопрессином этой формы ночного энуреза является патогенетически обоснованным, так как устраняет основной дефект функции канальцев почки.

Ключевые слова:

дети, адиуретин СД, ночной энурез, почка, реабсорбция воды, салурез, экскреция натрия, экскреция магния.

Ночным недержанием мочи страдают до 10-15% детей в возрасте от 5 до 15 лет [1]. Поэтому неудивительно, что вопросы патогенеза и способы лечения ночного энуреза активно обсуждаются в новейшей литературе [2], особенно специалистами в области педиатрии [3], урологии [4] и невропатологии [5]. Имеются также данные, что у детей с ночным энурезом наблюдается инвертированный ритм секреции вазопрессина гипофизом [6] и снижена осмоляльность мочи [7]. Для устранения дефицита вазопрессина как предполагаемого ведущего компонента патогенеза ночного энуреза стал использоваться десмопрессин [8]. Эффективность лечения десмопрессином могла определяться как дефицитом вазопрессина, так и недостаточной чувствительностью почки к уровню этого гормона в крови. Тем самым причиной заболевания могла быть измененная деятельность почки при ночном энурезе, однако внимания на нефрологические аспекты этого заболевания не обращалось. Нельзя было исключить изменения функционального состояния почки, предопределяющего больший диурез в ночные часы, и вследствие этого при предрасположении к нарушению рефлекса мочеиспускания могли наблюдаться эпизоды ночного энуреза. Сказанное выше свидетельствовало о целесообразности разностороннего анализа функционального состояния почек у детей с ночным энурезом, а при наличии отклонений - разработки адекватных патогенетических подходов к лечению. Анализ этой проблемы явился задачей настоящей работы.

Клиническая характеристика детей и методы исследования

Обследовано 70 детей, страдающих первичным ночным недержанием мочи (56 мальчиков и 14 девочек в возрасте от 6 до 15 лет), и 20 практически здоровых детей такого же возраста - группа сравнения. У детей с первичным ночным недержанием мочи количество <влажных> ночей составляло 6 и более в течение 2 нед, но не было случаев недержания мочи в течение дня, отсутствовало нарушение концентрационной способности почек и не было патологических отклонений при бактериологическом исследовании мочи. В обследование не включались дети, получавшие медикаментозное лечение по поводу ночного энуреза в период менее чем за 2 нед до начала исследования, больные с аномалиями развития и инфекциями мочевыводящих путей, а также дети с психическими заболеваниями. Все обследуемые находились на обычном водном и пищевом режиме. Изучение функции почек у детей с ночным энурезом проводили дважды - в исходном состоянии и через 2 нед после начала лечения.

Пробы мочи собирали в течение суток при произвольном мочеиспускании, диурез рассчитывали в мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела. В каждой порции мочи и сыворотке крови определяли осмоляльность на осмометре МТ-2, концентрацию креатинина - по методу Поппера на спектрофотометре СФ-16, концентрацию натрия и калия - на пламенном фотометре (Corning 410), концентрацию кальция и магния - на атомном абсорбционном спектрофотометре (Hitachi 508).

Для лечения десмопрессином дети были разделены на две подгруппы в зависимости от площади поверхности тела: до 1 м2 (11 детей: 2 девочки и 9 мальчиков, средний возраст 6,5 года) и более 1 м2 (59 детей: 12 девочек и 47 мальчиков; средний возраст 11,5 года). Десмопрессин вводили интраназально однократно в сутки перед сном. Начальная доза десмопрессина для детей 1-й подгруппы составляла 2 капли (7 мкг), для детей 2-й подгруппы - 3 капли (10,5 мкг). Еженедельно проводилась оценка эффективности лечения на основе учета числа <влажных> ночей в дневнике пациента. При отсутствии <влажных> ночей в течение недели доза препарата оставалась прежней, при наличии более одной <влажной> ночи доза десмопрессина увеличивалась на 1 каплю (3,5 мкг). Максимальная доза десмопрессина в 1-й подгруппе составляла 6 капель (21 мкг), во 2-й - 7 капель (24,5 мкг). После подбора индивидуальной дозы лечение продолжалось в течение месяца.

Результаты и обсуждение

На фоне лечения проводился контроль артериального давления, частоты сердечных сокращений, массы тела, осмоляльности сыворотки крови, концентрации в ней ионов Na и K (cм. табл. 1). Все перечисленные показатели оставались стабильными в течение всего периода лечения.

Таблица 1. Состояние сердечно-сосудистой системы и биохимические показатели сыворотки крови у детей с ночным недержанием мочи при лечении десмопрессином (n = 70)
Показатели До лечения На фоне лечения
Частота сердечных сокращений в минуту 85,0 2,1 80,2 1,8
Артериальное давление, мм рт. ст.:  
-систолическое 107 2,4 102 2,5
-диастолическое 65 2,6 61 2,1
Натрий, ммоль/л 143 0,8 142 1,2
Kалий, ммоль/л 4,20 0,09 4,4 0,2
Kреатинин, ммоль/л 0,068 0,02 0,067 0,04
Осмоляльность, мосмоль/кг Н2О 287 0,9 290 1,9

В ночные часы у детей с ночным недержанием мочи диурез был на 34% выше по сравнению с таковым у здоровых: 0,7 0,05 и 0,46 0,04 мл/мин на 1,73 м2 поверхности тела соответственно. Осмоляльность ночных проб мочи у детей с энурезом и у здоровых детей не имела достоверных различий: 676 35 и 637 34 мосмоль/кг Н2О соответственно.

Концентрация креатинина в сыворотке крови (см. табл. 1) и скорость клубочковой фильтрации (клиренс эндогенного креатинина) не отличались от аналогичных показателей у здоровых детей. Во время лечения десмопрессином ночью диурез снижался до 0,35 0,02 мл/мин на 1,73 м2. Осмоляльность мочи в ночных пробах увеличивалась на 34% и достигала 957 27 мосмоль/кг Н2О.

Осморегулирующая и ионорегулирующая функции почки оценивались по нескольким параметрам. Особенно существенным критерием реакции почки на вазопрессин служит объем реабсорбированной осмотически свободной воды. Этот показатель у детей с ночным недержанием мочи в любое время суток, включая ночные часы, был равен таковому у здоровых детей или превышал его [8]. Таким образом, на фоне одинаковой клубочковой фильтрации наблюдались большая, чем в группе сравнения реабсорбция осмотически свободной воды и больший диурез. Объяснение этого противоречия дает анализ показателей экскреции осмотически активных веществ и прежде всего отдельных ионов. Экскреция ночью ионов натрия и магния у детй с ночным недержанием мочи оказалась выше, чем у детей группы сравнения. У детей с нормальной функцией мочевого пузыря отмечался больший диурез и большая экскреция электролитов в ночные часы, чем у детей с гиперрефлекторной дисфункцией мочевого пузыря [9]. Выделение ионов калия и кальция не различалось по уровню экскреции и динамике выведения.

Интраназальное введение десмопрессина оказывало нормализующее действие на транспорт ионов в нефроне и их экскреция стала сопоставима с аналогичными показателями у здоровых детей. Полученные данные позволяют высказать предположение о локализации процесса сниженной реабсорбции ионов в почке на фоне нормальной клубочковой фильтрации. Деятельность почки ночью при энурезе происходит на фоне значительного уровня вазопрессина в крови. Наши данные свидетельствуют, что индекс осмотического концентрирования в равной степени высокий: в контроле 2,37 0,37, у детей с энурезом 2,46 0,07. Следовательно, стенка собирательных трубок проницаема для воды. Большая загрузка собирательных трубок жидкостью из вышележащих отделов канальцев сопровождается более высокой реабсорбцией воды при той же степени их проницаемости - в этом объяснение кажущегося парадокса: большего диуреза при одновременном увеличении экскреции электролитов и возрастания реабсорбции воды в собирательных трубках. Следовательно, для разгадки патогенеза этой формы ночного энуреза необходим поиск причин меньшей реабсорбции веществ в толстом восходящем отделе петли Генле, ибо все последующие события могут быть объяснены этим дефектом регуляции функции почки. Согласно нашим данным [10], одним из возможных дефектов системы регуляции реабсорбции ионов в этом отделе нефрона может быть нарушение секреции аутакоидов.

Такой подход дает возможность объяснить совокупность проявлений ночного энуреза и эффективность лечения десмопрессином. Как известно, вазопрессин увеличивает реабсорбцию ионов в толстом восходящем отделе петли Генле и реабсорбцию воды в собирательных трубках. При энурезе положительный эффект десмопрессина можно было ожидать в случаях, если: 1) снижена концентрация эндогенного гормона, 2) уменьшена реактивность рецепторов к гормону, 3) локально выделяются вещества, противостоящие действию этого гормона, 4) меняется кровоток в мозговом веществе почки, изменяется реакция V1- и V2-рецепторов на вазопрессин. Так как у детей с ночным энурезом не снижена реабсорбция воды, то вряд ли следует обсуждать вопрос о дефиците вазопрессина или дефекте реакции на него системы водного транспорта в клетках собирательных трубок. Скорее всего следует искать дефект в регуляции функции клеток толстого восходящего отдела петли Генле. Мы проанализировали возможность большей продукции (или действия на эти клетки) аутакоидов, в частности простагландина Е2. Это вещество, как известно, ингибирует эффект вазопрессина в клетках собирательных трубок. При лечении детей с ночным энурезом введением вечером перед сном диклофенака натрия, блокирующего синтез простагландинов, нормализовался транспорт ионов в почке, уменьшался диурез и салурез, у 1/3 детей устранялись симптомы ночного энуреза [10]. Эти данные позволяют высказать предположение, что одна из форм ночного энуреза может определяться измененной продукцией простагландинов, что приводит к снижению эффективности вазопрессина. Лечение с помощью введения десмопрессина усиливает реабсорбцию ионов в клетках петли Генле и устраняет дефект ионорегулирующей и осморегулирующей функций почки.

Очевидно, что только больший уровень мочеотделения не может привести к ночному недержанию мочи. При этом должно иметь место сочетание с определенной формой нарушения регуляции функции мочевого пузыря и (или) неадекватным с точки зрения нормы восприятием сигналов из этой сферы в центральной нервной системе. Другая проблема касается известного факта, что у большинства пациентов это заболевание проходит после периода полового созревания, а у взрослых оно встречается несравненно реже, чем у детей. Можно предположить исходя из полученных нами результатов, что одной из причин естественного излечения при данной форме патологии служит восстановление нормального соотношения между эффектом вазопрессина и аутакоидов, с возрастом формируется нормальный уровень функций простагландиновой системы, в итоге исчезают отклонения в деятельности почки, проходит и энурез.

При введении десмопрессина увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ приводит к возрастанию реабсорбции ионов. В итоге меньшее количество ионов и жидкости поступает в собирательные трубки, уменьшается диурез и исчезают эпизоды ночного энуреза. Полное исчезновение эпизодов <влажных> ночей было отмечено у 43 (61,1%) из 70 детей, получавших лечение, значительное улучшение наблюдалось у 17 (24,2%) детей, не было эффекта у 10 (14,2%) детей. Отсутствие эффекта или неполное исчезновение ночного энуреза наблюдалось у детей с гиперрефлекторной дисфункцией мочевого пузыря, что подтверждает предположение о гетерогенности патогенеза ночного энуреза, меньшая эффективность отмечалась и у детей с патологией носоглотки из-за нарушения всасывания препарата. Высокая эффективность десмопрессина достигалась индивидуальным подбором его дозы. В большинстве случаев она составляла 3 капли (10,5 мкг); такую дозу получали более половины детей. Увеличение дозы десмопрессина чаще требовалось у детей моложе 10 лет.

Увеличение дозы при отсутствии эффекта проводилось еженедельно, чаще это приходилось делать у детей с дисфункцией мочевого пузыря по гиперрефлекторному типу, поскольку не всегда удавалось уменьшить объем ночной порции мочи ниже порога возбудимости мочевого пузыря. Ночной энурез является генетически детерминированным заболеванием. Нами была выявлена отягощенная наследственность по ночному энурезу у 36 (51,4%) детей. Не было найдено зависимости между эффективностью лечения и неблагоприятной наследственностью. Среди обследованных детей ночной энурез чаще встречался у мальчиков (1:3).

Применение нами десмопрессина в течение 2,5 лет не выявило каких-либо побочных эффектов [11]. Полученные результаты позволяют заключить, что у детей с ночным энурезом лечение десмопрессином является высокоэффективным и безопасным, а индивидуальный подбор дозы позволяет добиться положительного эффекта у 85,3% больных детей.

Благодарность. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект 96-04-48622, 96-15-97847). Авторы искренне признательны компании Ферринг (Москва, Ferring - Lйciva a.s.) за предоставление адиуретина СДТ для проведения этих исследований.

Российский вестник перинатологии и педиатрии, N2-1999, с.50-52

Литература

1. Alon U.S. Nocturnal enuresis. Pediatr Nephrol 1995; 9: 94-103.

2. Ковач Л., Панченко Е.Л. Первичный ночной энурез: новый взгляд на старую проблему. Педиатрия 1998; 3: 56-61.

3. Папаян А.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста. Ст-Петербург 1997.

4. Лопаткин Н.А., Пугачев А.Г. Детская урология. М 1986.

5. Вейн А.М., Хехт К. Сон человека. Физиол и патол. М 1989.

6. Rittig S., Knudsen U.B., Norgaard J.P., Pedersen E.B., Djurhuus J.C. Abnormal diurnal rhythm of plasma vasopressin and urinary output in patient with enuresis. Am J Physiol 1989; 256: 664-671.

7. Rushton H.G., Belman A.B., Zaontz M., Skoog S.J., Sihelnik S. Response to desmopressin as a function of urine osmolality in the treatment of monosymptomatic nocturnal enuresis: a doubleblind prospective study. J Urol 1995; 154: 749-753.

8. Norgaard J.O., Jonler M., Ritting S., Djurhuus J.C. A pharmacodynamic study of desmopressin in patients with nocturnal enuresis. J Urol 1995; 153: 6: 1984-1986.

9. Kuznetzova A.A., Natochin Yu.V., Papajan A.V. Osmoregulatory function of the kidney in enuretic children. Scand J Urol Nephrol 1998; 28: 119-122.

10. Наточин Ю.В., Кузнецова А.А. Ночной энурез как проявление аутакоидоза. Тер арх 1997; 69: 12: 67-72.

11. Папаян А.В. Энурез у детей. Санкт-Петербург 1998.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования