Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Аутоантитела к фактору роста нервов у детей с различными формами психического дизонтогенеза и из группы высокого риска по шизофрении

Г.В. Козловская, Т.П. Клюшник, А.В. Горюнова, И.Л. Туркова, М.А. Калинина, Н.С. Сергиенко

Научный центр психического здоровья РАМН, Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

В начало...


Уровень аутоантител к фактору роста нервов (ААТ) в сыворотке крови определяли у 163 детей с разными формами психического дизонтогенеза - эндогенного резидуально-органического и психогенно-депривационного генеза. Достоверное повышение уровня ААТ обнаружено при всех формах психического дизонтогенеза. Наиболее значительное повышение уровня ААТ (p<0,01) по сравнению с контролем (45 детей) характерно для эндогенных форм дизонтогенеза (шизофрения, ранний детский аутизм, шизотипический диатез). При этих патологических состояниях уровень ААТ является индикатором остроты болезненного процесса, а его повышение отмечается за 1-2 нед до начала клинического обострения. При психическом дизонтогенезе резидуально-органической природы (дети с перенесенной перинатальной энцефалопатией) также наблюдается повышение уровня ААТ, но оно не является столь значительным по сравнению с контролем (p<0,05). Анализ в возрастной динамике детей этой группы показал, что уровень ААТ у них может рассматриваться в качестве прогностического показателя тяжести психического дизонтогенеза. Уровень ААТ позволяет различать некоторые клинически сходные состояния при шизотипическом диатезе и депривационном дизонтогенезе. Метод определения уровня сывороточных ААТ может быть предложен в качестве скрининга при диспансеризации детей с первого года жизни в условиях педиатрической поликлинической помощи для выявления групп риска по психическому дизонтогенезу с целью ранней специализированной психопрофилактики.

Фактор роста нервов (ФРН) является наиболее изученным представителем белково-пептидных регуляторов, необходимых для нормального роста, созревания, а также поддержания жизнедеятельности нейронов центральной и периферической нервной системы [12-14]. Обладая нейротрофическим свойством, ФРН оказывает модулирующее влияние на иммунную и нейроэндокринную системы [6, 20]. В мозге ФРН синтезируется в основном пирамидными нейронами коры, нервными клетками гиппокампа и стриатума, а также астроцитами [15, 19, 22]. Свое физиологическое действие ФРН оказывает посредством связывания со специфическими рецепторами соответствующих клеток [7, 8]. ФРН-рецепторы представлены в наибольшем количестве на ранних этапах эмбриогенеза, и их число уменьшается в последующие периоды онтогенеза. При недостаточности ФРН процессы нейроонтогенеза могут нарушаться; это приводит к развитию выраженных аномалий ЦНС, что было показано в экспериментах на животных [9, 18, 21]. Одной из причин такой недостаточности может быть повышенный синтез аутоантител (ААТ) к ФРН. ААТ могут проникать в мозг и связывать физиологически активный белок, превращая его в инертный комплекс. Запуск аутоиммунного процесса может быть обусловлен различными экзогенными (вирусные инфекции, стресс, акушерские осложнения и др.) и эндогенными (в том числе генетическими) факторами [10, 16].

Ранее нами было высказано предположение [4, 5], что повышение уровня ААТ в крови беременных женщин оказывает патологическое влияние на развитие нервной системы плода. Этому предположению соответствуют данные о том, что у 30% женщин с угрозой прерывания беременности был выявлен высокий уровень ААТ к ФРН, а у 40% их новорожденных детей - различные проявления нервного дизонтогенеза [11].

В последние годы получены также данные о повышении уровня ААТ к ФРН при ряде патологических состояний, связанных с нарушением развития центральной и/или периферической нервной системы, к которым отнесены тяжелые нарушения ритма сердца при синдроме Романо - Уорда и синдроме слабости синусового узла, детском церебральном параличе, болезни Ретта, дисфункциях нервной системы новорожденных [3, 5].

Согласно дизонтогенетической теории шизофрении [16, 17, 23], это заболевание связано с нарушениями процессов созревания и миграции нервных клеток в пренатальном и раннем постнатальном периодах. Это обусловливает существование латентного функционально-морфологического дефекта в ЦНС, который выявляется под влиянием дополнительных факторов, обусловливающих манифестацию заболевания. В качестве одной из причин появления указанных дефектов может быть уменьшение физиологической концентрации ФРН в организме плода за счет связывания его с ААТ, синтезирующимися в избытке в организме матери.

Такие антитела были обнаружены у женщин с различными психическими расстройствами шизофренического спектра, а также у психически практически здоровых женщин, дети которых больны шизофренией [2]. Было также установлено, что у детей, больных злокачественной шизофренией, титр ААТ к ФРН в 1,5-2 раза превышает норму [1, 2, 4], причем повышение этого показателя коррелирует с этапом заболевания и степенью его прогредиентности.

Приведенные выше данные послужили основанием для рассмотрения повышенного уровня ААТ к ФРН как показателя риска развития дизонтогенеза ЦНС и соответственно психического дизонтогенеза. Целью данного исследования была оценка возможности использования определения уровня ААТ к ФРН для диагностики и прогноза различных форм нарушения психического развития у детей.

В исследование были включены три группы детей. Первую из них составили дети с эндогенными формами дизонтогенеза: 47 больных шизофренией, 8 детей с ранним детским аутизмом и 33 ребенка из группы высокого риска развития шизофрении (потомство родителей с расстройствами шизофренического спектра и больных шизофренией). Во вторую группу вошли дети с психическим дизонтогенезом резидуально-органической природы: 37 детей с перинатальной энцефалопатией; в третью - дети с депривационными расстройствами: 38 детей-сирот из дома ребенка.

Возраст детей на момент обследования был 3-12 лет. Контрольную группу составили 45 здоровых детей того же возраста из типовой городской популяции.

В рамках перечисленных выше групп больных были выделены подгруппы в зависимости от особенностей клинического состояния детей на момент обследования. Так, в первой группе подгруппу больных шизофренией составили 19 детей с острым состоянием заболевания, 17 детей в стадии ремиссии и 11 детей с выраженным специфическим дефектом. В подгруппу с ранним детским аутизмом вошли 5 детей с фазными психотическими состояниями и 3 ребенка со стационарными расстройствами. Подгруппу высокого риска по шизофрении составили дети с так называемым шизотипическим диатезом, у которых на момент обследования клинически были выявлены различные отклонения: 16 детей с легкими стигмами специфического диссоциированного психического дизонтогенеза, 7 детей с невротическими, неврозоподобными и аффективными нарушениями в виде фаз и 10 детей с субпсихотическими форпост-симптомами.

Среди детей с перинатальной энцефалопатией были выделены две клинические подгруппы: 30 детей с недифференцированной задержкой психического развития и 7 практически здоровых детей.

В группе детей из дома ребенка также были выделены две клинические подгруппы: 29 детей с задержкой психического развития депривационного генеза и 9 детей, которые по клиническим признакам предположительно были отнесены к группе высокого риска по шизофрении (без обследования родителей).

Основными методами обследования были психопатологический, неврологический и иммунохимический. Кроме того, дополнительно использовали компьютерную томографию и электроэнцефалографию. Оценку психического состояния детей проводили по клиническим и психологическим критериям, разработанным в Научном центре психического здоровья РАМН для детей раннего возраста (клинико-психологический тест <Гном> и др.). Одновременно проводили иммунохимическое исследование. Если у детей было инфекционное заболевание, обследование проводили спустя 1-2 мес после него.

Уровень ААТ к ФРН в сыворотке крови определяли методами, которые были охарактеризованы нами ранее [4, 5]. Его оценивали в условных единицах оптической плотности. Для каждой обследованной группы рассчитывали средний уровень этих ААТ и среднее квадратичное отклонение (M s). Достоверностьразличий данного показателя между исследованными группами определяли с помощью непараметрического критерия Манна - Уитни.

Результаты определения уровня ААТ к ФРН в выделенных клинических группах, а также в контрольной приведены в табл. 1.

Таблица 1. Средний уровень ААТ к ФРН у обследованных детей (M s)
Группа обследованных n ААТ, ед. опт. пл.
Дети с дизонтогенезом:
при шизофрении 47 1,04 0,19**
при раннем детском аутизме 8 0,92 0,13**
при шизотипическом диатезе 33 0,96 0,21**
при перинатальной энцефалопатии 37 0,88 0,20*
при депривационных расстройствах 38 0,86 0,19*
Здоровые 45 0,65 0,15
Примечание. Здесь и в табл. 2 одной звездочкой отмечены достоверные различия с контрольной группой на уровне р<0,05, двумя - на уровне р<0,01.

Из табл. 1 видно, что уровень ААТ к ФРН повышен по сравнению с контролем как при эндогенных формах дизонтогенеза (шизофрения, ранний детский аутизм, шизотипический диатез), так и при психическом дизонтогенезе резидуально-органической природы и депривационных расстройствах. Эти клинические группы также достоверно различаются: наиболее высокий средний уровень ААТ характерен для эндогенных форм дизонтогенеза.

В связи с тем что обследованные группы являются гетерогенными по особенностям клинического состояния детей, было дополнительно проведено сопоставление уровня ААТ в зависимости от этого признака (табл. 2). Полученные результаты показывают, что уровень ААТ может рассматриваться как индикатор остроты болезненного процесса при шизофрении и наличия ее форпост-симптомов при шизотипическом диатезе, а также психотических фазах в рамках раннего детского аутизма. Во всех перечисленных случаях уровень ААТ оказывался с высокой степенью достоверности выше контрольного. Важно отметить, что повышение уровня ААТ отмечалось за 1-2 нед до начала клинического обострения, а при становлении ремиссии вначале редуцировалось клиническое проявление психоза, а затем уже нормализовались лабораторные показатели. Повышение уровня ААТ не только при шизофрении, но и при раннем детском аутизме, а также при шизотипическом диатезе может отражать общие компоненты развития этих патологических состояний. Своеобразие их клинического проявления определяется, по-видимому, другими факторами (включая генетические).

Таблица 2. Уровень ААТ к ФРН в клинических группах в зависимости от особенностей психического состояния детей (М s)
Диагностическая группа n ААТ,ед. опт. пл.
Шизофрения 47 1,04 0,19**
острое состояние 19 1,20 0,17**
ремиссия 17 0,92 0,15**
выраженный дефект 11 0,98 0,10**
Ранний детский аутизм 8 0,92 0,13**
фазные психотические 5 1,10 0,11**
состояния стационарные расстройства 3 0,88 0,15*
Шизотипический диатез 33 0,96 0,21**
легкие стигмы психического дизонтогенеза 16 0,78 0,10
фазные неврозоподобные и аффективные нарушения 7 1,04 0,10**
субпсихотические форпостсимптомы 10 1,20 0,11**
Перинатальная энцефалопатия 37 0,88 0,20*
недифференцированная задержка психического развития 30 0,95 0,24**
клинически здоровые дети 7 0,72 0,16
Депривационные расстройства 38 0,86 0,19*
задержка психического 29 0,83 0,15*
развития шизотипический диатез 9 0,97 0,27**

Важно отметить, что уровень ААТ может рассматриваться в качестве прогностического показателя тяжести психического дизонтогенеза при перинатальной энцефалопатии. В группе перинатальной энцефалопатии значителен разброс индивидуальных величин ААТ (от 0,71 до 1,19 ед. опт. пл.). Анализ этой группы в возрастной динамике показал, что при значениях ААТ выше 0,9 ед. опт. пл. в возрасте до 2 лет динамика задержки психического развития была более тяжелой, чем у детей с меньшими значениями ААТ. Более того, у ряда детей с перинатальной энцефалопатией при высоком уровне ААТ к возрасту 3-4 лет обнаружено проявление расстройств шизофренического спектра (возможно, речь идет о дебюте шизофрении или раннего детского аутизма).

Уровень ААТ может рассматриваться также в качестве дифференциально-диагностического критерия шизотипического диатеза и задержки психического развития депривационного генеза. Так, с помощью этого показателя удалось уточнить диагноз шизотипического диатеза у 9 детей из группы депривационных расстройств. Клинические проявления в этих случаях были сходными (например, аутистические эндогенные и параутистические депривационные нарушения), а величины ААТ к ФРН существенно различались.

Таким образом, повышение уровня ААТ к ФРН может служить показателем риска обострения шизофренического процесса и утяжеления динамики психического дизонтогенеза задолго до клинического развертывания симптоматики.

Метод определения уровня сывороточных ААТ к ФРН может быть предложен в качестве скринингового при диспансеризации детей с первого года жизни на этапе педиатрической поликлинической помощи для выявления групп риска по психическому дизонтогенезу с целью проведения ранней специализированной психопрофилактики. Этот показатель можно использовать также для мониторинга психического состояния детей раннего возраста в отношении прогноза обострения психического заболевания и при решении вопроса о необходимости соответствующего лечения.


Журнал неврологии и психиатрии N3-2000, стр.50-52

Литература

1. Башина В.М., Козлова И.А., Клюшник Т.П. и др. Журн неврол и психиатр 1997; 97: 1: 47-52.

2. Захаренко О.М., Клюшник Т.П., Козлова И.А. и др. Журн неврол и психиатр 1999; 99: 3: 44-46.

3. Клюшник Т.П. Аутоантитела к фактору роста нервов при нервно-психических заболеваниях и нарушениях развития нервной системы: Дис. ... д-ра мед. наук. М 1997.

4. Клюшник Т.П., Туркова И.Л., Даниловская Е.В. и др. Журн неврол и психиатр 1999; 99: 1: 49-51.

5. Клюшник Т.П., Сергиенко Н.С., Туркова И.Л. и др. Журн неврол и психиатр 1999; 99: 6: 44-46.

6. Aloe L., Skaper S.D., Leon A. et al. Autoimmunity 1994; 19: 141-150.

7. Barker P.A., Murphy R.A. Mol Cell Biochem 1992; 110: 1: 1-15.

8. Chao M.V. Neuron 1992; 9: 583-593.

9. Johnson D., Lanahan A., Buck C.R. et al. Cell 1986; 47: 545-554.

10 Kirsch D.G. Schizophrenia bulletin 1993; 19: 2: 355-370.

11. Klushnik T.P., Danilovskaya E.D., Ponomareva I.V. et al. 3rd International Forum of Reproductive Immunology. Magdeburg 1996; 43.

12. Levi-Montalcini R., Hamburger V. J Exp Zool 1951; 116: 321-326.

13. Levi-Montalcini R., Booker B. Proc Nat Acad Sci USA 1960; 46: 384-391.

14. Levi-Montalcini R. Science 1987; 237: 1154-1162.

15. Longi F.M., Holtzman D.M. et al. Neurotrophic Factors. Ed. S. Lough-lin, J. Fallon. New York 1993; 209-256.

16. Lyon M., Barr C.E., Cannon T.D. et al. Schizophrenia Bull 1989; 15: 1: 149-161.

17. Murray R.M., Levis S.M. Br Med J 1987; 245: 681-682.

18. Otten U. Trends Pharmacol Sci 1984; 5: 307-310.

19. Persson H. Semin Neurosci 1993; 5: 227-237.

20. Schindler L., Leroux M., Beck J. et al. Acta Psychiat Scand 1986; 73: 651-657.

21. Smeyne R.J., Klein R., Schnapp A. et al. Nature 1994; 368: 246-249.

22. Thoenen H., Barde Y.A. Rev Physiol Biochem Pharmacol 1987; 109: 145-178.

23. Weinberger D.R. Lancet 1995; 346: 552-557.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования