Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Посмотрите новые поступления ... Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Нервные болезни | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Рассеянный склероз в Северо-Западном регионе России: результаты HLA-типирования

М.М. Одинак, Г.Н. Бисага, Н.М. Калинина, С.Б. Акимов, И.Б. Семилуцкая

Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии, Государственный НИИ особо чистых препаратов, Санкт-Петербург

В начало...


Изучали распределение антигенов локусов А, В, DR системы HLA в стандартном лимфоцитотоксическом тесте у 59 больных с достоверным диагнозом рассеянного склероза (РС) и 138 здоровых доноров. В общей группе больных установлена повышенная частота встречаемости в сравнении с группой контроля следующих антигенов: А10 (37%;$\epsilon$2=6,31;p<0,05; относительный рискRR=2,34),B7 (37%;$\epsilon$2=4,62;p<0,05;RR=2,05),B13 (29%;$\epsilon$2=10,86;p<0,01; RR=3,59), B35 (17%;$\epsilon$2=4,27;p<0,05;RR=2,61),DR2 (68%;$\epsilon$2=11,61;p<0,001;RR=2,99), а такжеDR6 (5%;$\epsilon$2=3,95;p<0,05;RR=7,34) иDRw52 (24%;$\epsilon$2=27,49;p<0,001;RR=21,16). Наибольшее значение этиологическойфракции получено для антигена DR2. При анализе внутрилокусных и межлокусных сочетаний антигенов при РС достоверно повышенную частоту имела только одна комбинация - В7DR2 (25,4%;$\epsilon$2=9,77;p<0,01;RR=3,58),относительный риск для этой комбинации антигенов выше, чем для каждого антигена в отдельности: B7 (RR=2,05), DR2 (RR=2,99). Достоверные отрицательные ассоциации с возможным протекторным эффектом отдельных аллелей при РС установлены в отношение антигенов HLA A2 (34%;$\epsilon$2=5,55;p<0,05;RR=0,47),A11 (7%;$\epsilon$2=4,66;p<0,05; RR =0,31), A30 (0%;$\epsilon$2=4,50;p<0,05;RR=0,01),B18 (8%;$\epsilon$2=4,55;p<0,05;RR=0,35),DR5 (59%;$\epsilon$2=10,17;p<0,01; RR=0,36). Наиболее значимым является уменьшение частоты антигена DR5 (p<0,01). У больных с ремиттирующим течением РС преобладали антигены А11, В21, В35 и была снижена частота антигенов А9, В13, DR7. Однако значимым оказалось только различие в частоте DR7 (16% при ремиттирующем и 57% при прогредиентном течении,$\epsilon$2=10,02;р<0,001;RR=0,14).

Актуальность проблемы рассеянного склероза (РС) обусловлена его высокой распространенностью и преимущественным поражением лиц молодого возраста. Несмотря на большое число исследований, вопросы этиологии и механизмов патогенеза РС остаются невыясненными, что затрудняет разработку патогенетической терапии.

Одним из возможных звеньев патогенеза считается нарушение иммунорегуляции с разрушением Т-клетками белково-липидной оболочки аксонов - миелина. Изменение иммунного гомеостаза может быть следствием генетической предрасположенности к РС. Существование такой предрасположенности убедительно доказано семейными исследованиями [1, 22]. Предполагается участие нескольких генов [10, 23]. Установлена ассоциация РС с генами системы главного комплекса гистосовместимости, являющимися основными генами иммунного ответа. Хотя данные относительно ассоциации РC с антигенами HLA неоднозначны, наиболее сильная связь обнаружена с антигенами HLA II класса, в частности DR2 [16]. Обнаружены также ассоциации ремиттирующего течения заболевания с DRw17 [9], DQw2 [15], а прогредиентного - с В7, В8, DR3 [18]. Выявление разных генетических маркеров для прогредиентного и ремиттирующего типов течения способствовало формированию мнения о разных типах течения РС как о разных иммуногенетических вариантах. Тяжесть и прогноз заболевания также связаны в HLA-cистемой [12]: с неблагоприятным прогнозом и тяжелым течением ассоциированы DR4, DR7, DQw8, DR17 и DQ2, DR1, DQ5 [20], с благоприятным прогнозом - DQw5.

Однако даже для наиболее сильных ассоциаций характерен невысокий относительный риск заболевания; это может свидетельствовать о том, что ген восприимчивости к РС находится в неравновесном сцеплении с наиболее часто встречающимися специфичностями [7, 17], при этом имеется возможность того, что он сильнее связан с локусом DR и соответственно расположен ближе к нему [8, 19] либо с локусом DQ [13, 21], в том числе для отрицательной ассоциации [14].

Исследования, проведенные в России, посвящены преимущественно молекулам HLA I класса. Выявлены связи с В7 [2, 4, 6], A9 [6], негативные ассоциации с В13, В17, В40 [4, 6]. В отечественных исследованиях последних лет связь маркеров классов I и II с РС не подтверждается [3]. Ввиду того что в нашей стране самая высокая заболеваемость РС отмечена в Северо-Западном регионе, целью настоящего исследования послужило изучение связей HLA-cистемы с РС среди больных указанного региона, лечившихся в клинике нервных болезней Военно-медицинской академии.

Изучали распределение антигенов локусов A, B, DR системы HLA у 59 больных в возрасте от 15 до 48 лет с достоверным диагнозом РС (12 лиц мужского, 47 - женского пола). Средний возраст обследованных составил 34 года, средний возраст начала заболевания - 26,7 года, средняя продолжительность РС - 8,7 года. У 44 (74%) пациентов было ремиттирующее течение, у 15 (26%) - прогредиентное. Результаты обследования больных сопоставляли с результатами обследования лиц контрольной группы, которая состояла из 138 здоровых доноров 16-20 лет.

HLA-антигенный состав тканей исследовали в стандартном лимфоцитотоксическом тесте с использованием панели антилейкоцитарных сывороток Республиканского центра иммунологического типирования тканей (Ленинградский НИИ гематологии и переливания крови) и международного набора гистотипирующих стандартов (CTS).

Анализ результатов HLA-типирования включал оценку частоты встречаемости антигенов и различных антигенных сочетаний, определение показателя неравновесного сцепления, показателей относительного риска (RR), этиологической фракции (EF) по общепринятым методикам [5]. Достоверность разли-чий HLA-антигенов определяли по критерию $\epsilon$2, для малых выборок вводили поправку Йетса.

Результаты распределения антигенов системы HLA в общей группе больных и в контроле представлены в табл. 1. В общей группе пациентов с РС установлена высокая частота встречаемости антигенов А10, В7, В13, В35, DR2, DR6, DRw52 в сравнении с контролем. Различия в частоте встречаемости оказались зна-чимыми для следующих антигенов: А10 (37%;$\epsilon$2=6,31;p<0,05; RR=2,34), B7 (37%;$\epsilon$2=4,62;p<0,05;RR=2,05), B13 (29%;$\epsilon$2=10,86;p<0,01;RR=3,59),B35 (17%;$\epsilon$2=4,27;p<0,05;RR=2,61),DR2 (68%;$\epsilon$2=11,61;p<0,001; RR=2,99), а также DR6 (5%;$\epsilon$2=3,95;p<0,05; RR =7,34) и DRw52 (24%;$\epsilon$2=27,49;p<0,001;RR=21,16). Наибольшее значение этиологической фракции получено для антигена DR2 (ЕF=0,45). Учитывая значенияc2,RR и EF, можно сделать вывод о наиболее выраженной иммуногенетической связи РС с антигеном DR2.

Таблица 1. Распределение HLA-антигенов при рассеянном склерозе
Антиген Kонтроль (n=138) Больные РС (n=59) $\epsilon$2 RR EF
абс. % абс. %
HLAA
1 32 23 13 22 0,03 0,94 -0,22
2 72 52 20 34 5,55* 0,47 -0,38
3 40 29 23 39 1,90 1,57 0,14
9 30 22 13 22 0,00 1,02 0,004
10 28 20 22 37 6,31* 2,34 0,21
11 26 19 4 7 4,66* 0,31 -0,15
25 2 1 1 2 0,02 1,17 0,002
28 4 3 3 5 0,58 1,79 0,02
30 10 7 0 0 4,50* 0,00 -0,08
32 1 1 1 2 0,39 2,36 0,01
0 29 21 9 15 0,88 0,68 -0,07
5 17 12 5 8 0,62 0,66 -0,04
7 31 22 22 37 4,62* 2,05 0,19
8 21 15 6 10 0, 89 0,63 -0,06
12 17 12 7 12 0,01 0,96 -0,01
13 14 10 17 29 10,86^ 3,59 0,21
14 5 4 6 10 3,36 3,01 0,06
15 23 17 5 8 2,27 0,46 -0,1
16 13 9 7 12 0,27 1,29 0,02
17 11 8 2 3 1,41 0,41 -0,05
18 29 21 5 8 4,55* 0,35 -0,16
21 4 3 4 7 1,60 2,44 0,04
27 10 7 3 5 0,31 0,69 -0,02
35 10 7 10 17 4,27* 2,61 0,10
40 18 13 8 14 0,01 1,05 0,006
41 2 1 3 5 2,21 3,64 0,037
53 13 9 1 2 3,74 0,17 -0,09
0 30 22 5 8 4,98* 0,33 -0,17
HLA DR
1 37 27 15 25 0,04 0,93 -0,02
2 57 41 40 68 11,61^ 2,99 0,45
3 28 20 15 25 0,64 1,34 0,06
4 3 2 4 7 2,56 3,27 0,04
5 81 59 20 34 10,17** 0,36 -0,60
6 1 1 3 5 3,95* 7,34 0,04
7 33 24 19 32 1,46 1,51 0,10
52 2 1 14 24 27,49^ 21,16 0,23
0 36 26 1 2 16,12^ 0,05 -0,33

Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: * - р<0,05; ** - P<0,01; ^ - P<0,001. Выделены антигены, имеющие патогенное и протекторное в отношение развития РС значение.

Были проанализированы внутрилокусные и межлокусные сочетания антигенов при РС (табл. 2). Достоверно повышенную частоту встречаемости имела только одна комбинация - В7DR2 (25,4%;c2=9,77;p<0,01;

RR=3,58), относительный риск для этой комбинации антигенов был выше, чем для каждого антигена в отдельности: В7 (RR=2,05), DR2 (RR=2,99), что может быть проявлением феномена синергизма при реализации механизма ассоциации антигенов с РС.

Наряду с антигенами, которые обнаруживаются среди больных РС с повышенной частотой, были изучены и так называемые отрицательные ассоциации, обусловленные возможным протекторным эффектом отдельных аллелeй (см. табл. 1). В группе больных РС установлено достоверное снижение частоты встречаемости антигенов HLA A2 (34%;$\epsilon$2=5,55;p<0,05; RR=0,47), A11 (7%;c2=4,66;p<0,05;RR=0,31),A30 (0%;$\epsilon$2=4,50;p<0,05;RR=0,01),B18 (8%;$\epsilon$2=4,55;p<0,05; RR=0,35), DR5 (59%;$\epsilon$2=10,17;p<0,01; RR=0,36). Наиболее значимым является снижение частоты антигена DR5 (p<0,01), а учитывая значение этиологической фракции (EF=-0,60), можно говорить о наиболее сильной отрицательной ассоциации.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования