|
М.М. Одинак, Г.Н. Бисага, Н.М. Калинина, С.Б. Акимов, И.Б. Семилуцкая
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии, Государственный НИИ особо чистых препаратов, Санкт-Петербург
В начало...
Изучали распределение антигенов локусов А, В, DR системы HLA в стандартном лимфоцитотоксическом тесте у 59 больных с достоверным диагнозом рассеянного склероза (РС) и 138 здоровых доноров. В общей группе больных установлена повышенная частота встречаемости в сравнении с группой контроля следующих антигенов:
А10 (37%; 2=6,31;p<0,05; относительный рискRR=2,34),B7 (37%;2=4,62;p<0,05;RR=2,05),B13 (29%;2=10,86;p<0,01; RR=3,59), B35 (17%;2=4,27;p<0,05;RR=2,61),DR2 (68%;2=11,61;p<0,001;RR=2,99), а такжеDR6 (5%;2=3,95;p<0,05;RR=7,34) иDRw52 (24%;2=27,49;p<0,001;RR=21,16). Наибольшее значение этиологическойфракции получено для антигена DR2. При анализе внутрилокусных и межлокусных сочетаний антигенов при РС достоверно повышенную частоту имела только одна комбинация - В7DR2 (25,4%;2=9,77;p<0,01;RR=3,58),относительный риск для этой комбинации антигенов выше, чем для каждого антигена в отдельности: B7 (RR=2,05),
DR2 (RR=2,99). Достоверные отрицательные ассоциации с возможным протекторным эффектом отдельных аллелей при РС установлены в отношение антигенов HLA A2 (34%;2=5,55;p<0,05;RR=0,47),A11 (7%;2=4,66;p<0,05;
RR =0,31), A30 (0%;2=4,50;p<0,05;RR=0,01),B18 (8%;2=4,55;p<0,05;RR=0,35),DR5 (59%;2=10,17;p<0,01;
RR=0,36). Наиболее значимым является уменьшение частоты антигена DR5 (p<0,01). У больных с ремиттирующим течением РС преобладали антигены А11, В21, В35 и была снижена частота антигенов А9, В13, DR7. Однако значимым оказалось только различие в частоте DR7 (16% при ремиттирующем и 57% при прогредиентном течении,2=10,02;р<0,001;RR=0,14).
Актуальность проблемы рассеянного склероза (РС) обусловлена его высокой распространенностью и преимущественным поражением лиц молодого возраста. Несмотря на большое число исследований, вопросы этиологии и механизмов патогенеза РС остаются невыясненными, что затрудняет разработку патогенетической терапии.
Одним из возможных звеньев патогенеза считается нарушение иммунорегуляции с разрушением Т-клетками белково-липидной оболочки аксонов - миелина. Изменение иммунного гомеостаза может быть следствием генетической предрасположенности к РС. Существование такой предрасположенности убедительно доказано семейными исследованиями [1, 22]. Предполагается участие нескольких генов [10, 23]. Установлена ассоциация РС с генами системы главного комплекса гистосовместимости, являющимися основными генами иммунного ответа. Хотя данные относительно ассоциации РC с антигенами HLA неоднозначны, наиболее сильная связь обнаружена с антигенами HLA II класса, в частности DR2 [16]. Обнаружены также ассоциации ремиттирующего течения заболевания с DRw17 [9], DQw2 [15], а прогредиентного - с В7, В8, DR3 [18]. Выявление разных генетических маркеров для прогредиентного и ремиттирующего типов течения способствовало формированию мнения о разных типах течения РС как о разных иммуногенетических вариантах. Тяжесть и прогноз заболевания также связаны в HLA-cистемой [12]: с неблагоприятным прогнозом и тяжелым течением ассоциированы DR4, DR7, DQw8, DR17
и DQ2, DR1, DQ5 [20], с благоприятным прогнозом - DQw5.
Однако даже для наиболее сильных ассоциаций характерен невысокий относительный риск заболевания; это может свидетельствовать о том, что ген восприимчивости к РС находится в неравновесном сцеплении с наиболее часто встречающимися специфичностями [7, 17], при этом имеется возможность того, что он сильнее связан с локусом DR и соответственно расположен ближе к нему [8, 19] либо с локусом DQ [13, 21], в том числе для отрицательной ассоциации [14].
Исследования, проведенные в России, посвящены преимущественно молекулам HLA I класса. Выявлены связи с
В7 [2, 4, 6], A9 [6], негативные ассоциации с В13, В17, В40 [4, 6]. В отечественных исследованиях последних лет связь маркеров классов I и II с РС не подтверждается [3].
Ввиду того что в нашей стране самая высокая заболеваемость РС отмечена в Северо-Западном регионе, целью настоящего исследования послужило изучение связей HLA-cистемы с РС среди больных указанного региона, лечившихся в клинике нервных болезней Военно-медицинской академии.
Изучали распределение антигенов локусов A, B, DR системы HLA у 59 больных в возрасте от 15 до 48 лет с достоверным диагнозом РС (12 лиц мужского, 47 - женского пола). Средний возраст обследованных составил 34 года, средний возраст начала заболевания - 26,7 года, средняя продолжительность РС - 8,7 года. У 44 (74%) пациентов было ремиттирующее течение, у 15 (26%) - прогредиентное. Результаты обследования больных сопоставляли с результатами обследования лиц контрольной группы, которая состояла из 138 здоровых доноров 16-20 лет.
HLA-антигенный состав тканей исследовали в стандартном лимфоцитотоксическом тесте с использованием панели антилейкоцитарных сывороток Республиканского центра иммунологического типирования тканей (Ленинградский НИИ гематологии и переливания крови) и международного набора гистотипирующих стандартов (CTS).
Анализ результатов HLA-типирования включал оценку частоты встречаемости антигенов и различных антигенных сочетаний, определение показателя неравновесного сцепления, показателей относительного риска (RR), этиологической фракции (EF) по общепринятым методикам [5]. Достоверность разли-чий HLA-антигенов определяли по критерию 2, для малых выборок вводили поправку Йетса.
Результаты распределения антигенов системы HLA в общей группе больных и в контроле представлены в табл. 1. В общей группе пациентов с РС установлена высокая частота встречаемости антигенов А10, В7,
В13, В35, DR2, DR6, DRw52 в сравнении с контролем. Различия в частоте встречаемости оказались зна-чимыми для следующих антигенов: А10 (37%;2=6,31;p<0,05; RR=2,34), B7 (37%;2=4,62;p<0,05;RR=2,05),
B13 (29%;2=10,86;p<0,01;RR=3,59),B35 (17%;2=4,27;p<0,05;RR=2,61),DR2 (68%;2=11,61;p<0,001; RR=2,99), а также DR6 (5%;2=3,95;p<0,05;
RR =7,34) и DRw52 (24%;2=27,49;p<0,001;RR=21,16).
Наибольшее значение этиологической фракции получено для антигена DR2 (ЕF=0,45). Учитывая значенияc2,RR и EF, можно сделать вывод о наиболее выраженной иммуногенетической связи РС с антигеном DR2.
| Таблица 1. Распределение HLA-антигенов при рассеянном склерозе |
| Антиген |
Kонтроль (n=138) |
Больные РС (n=59) |
2 |
RR |
EF |
| абс. |
% |
абс. |
% |
| HLAA |
| 1 |
32 |
23 |
13 |
22 |
0,03 |
0,94 |
-0,22 |
| 2 |
72 |
52 |
20 |
34 |
5,55* |
0,47 |
-0,38 |
| 3 |
40 |
29 |
23 |
39 |
1,90 |
1,57 |
0,14 |
| 9 |
30 |
22 |
13 |
22 |
0,00 |
1,02 |
0,004 |
| 10 |
28 |
20 |
22 |
37 |
6,31* |
2,34 |
0,21 |
| 11 |
26 |
19 |
4 |
7 |
4,66* |
0,31 |
-0,15 |
| 25 |
2 |
1 |
1 |
2 |
0,02 |
1,17 |
0,002 |
| 28 |
4 |
3 |
3 |
5 |
0,58 |
1,79 |
0,02 |
| 30 |
10 |
7 |
0 |
0 |
4,50* |
0,00 |
-0,08 |
| 32 |
1 |
1 |
1 |
2 |
0,39 |
2,36 |
0,01 |
| 0 |
29 |
21 |
9 |
15 |
0,88 |
0,68 |
-0,07 |
| 5 |
17 |
12 |
5 |
8 |
0,62 |
0,66 |
-0,04 |
| 7 |
31 |
22 |
22 |
37 |
4,62* |
2,05 |
0,19 |
| 8 |
21 |
15 |
6 |
10 0, |
89 |
0,63 |
-0,06 |
| 12 |
17 |
12 |
7 |
12 |
0,01 |
0,96 |
-0,01 |
| 13 |
14 |
10 |
17 |
29 |
10,86^ |
3,59 |
0,21 |
| 14 |
5 |
4 |
6 |
10 |
3,36 |
3,01 |
0,06 |
| 15 |
23 |
17 |
5 |
8 |
2,27 |
0,46 |
-0,1 |
| 16 |
13 |
9 |
7 |
12 |
0,27 |
1,29 |
0,02 |
| 17 |
11 |
8 |
2 |
3 |
1,41 |
0,41 |
-0,05 |
| 18 |
29 |
21 |
5 |
8 |
4,55* |
0,35 |
-0,16 |
| 21 |
4 |
3 |
4 |
7 |
1,60 |
2,44 |
0,04 |
| 27 |
10 |
7 |
3 |
5 |
0,31 |
0,69 |
-0,02 |
| 35 |
10 |
7 |
10 |
17 |
4,27* |
2,61 |
0,10 |
| 40 |
18 |
13 |
8 |
14 |
0,01 |
1,05 |
0,006 |
| 41 |
2 |
1 |
3 |
5 |
2,21 |
3,64 |
0,037 |
| 53 |
13 |
9 |
1 |
2 |
3,74 |
0,17 |
-0,09 |
| 0 |
30 |
22 |
5 |
8 |
4,98* |
0,33 |
-0,17 |
| HLA DR |
| 1 |
37 |
27 |
15 |
25 |
0,04 |
0,93 |
-0,02 |
| 2 |
57 |
41 |
40 |
68 |
11,61^ |
2,99 |
0,45 |
| 3 |
28 |
20 |
15 |
25 |
0,64 |
1,34 |
0,06 |
| 4 |
3 |
2 |
4 |
7 |
2,56 |
3,27 |
0,04 |
| 5 |
81 |
59 |
20 |
34 |
10,17** |
0,36 |
-0,60 |
| 6 |
1 |
1 |
3 |
5 |
3,95* |
7,34 |
0,04 |
| 7 |
33 |
24 |
19 |
32 |
1,46 |
1,51 |
0,10 |
| 52 |
2 |
1 |
14 |
24 |
27,49^ |
21,16 |
0,23 |
| 0 |
36 |
26 |
1 |
2 |
16,12^ |
0,05 |
-0,33 |
Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: * - р<0,05; ** - P<0,01; ^ - P<0,001. Выделены антигены, имеющие патогенное и протекторное в отношение развития РС значение.
Были проанализированы внутрилокусные и межлокусные сочетания антигенов при РС (табл. 2). Достоверно повышенную частоту встречаемости имела только одна комбинация - В7DR2 (25,4%;c2=9,77;p<0,01;
RR=3,58), относительный риск для этой комбинации антигенов был выше, чем для каждого антигена в отдельности: В7 (RR=2,05), DR2 (RR=2,99), что может быть проявлением феномена синергизма при реализации механизма ассоциации антигенов с РС.
Наряду с антигенами, которые обнаруживаются среди больных РС с повышенной частотой, были изучены и так называемые отрицательные ассоциации, обусловленные возможным протекторным эффектом отдельных аллелeй (см. табл. 1). В группе больных РС установлено достоверное снижение частоты встречаемости антигенов HLA A2 (34%;2=5,55;p<0,05;
RR=0,47), A11 (7%;c2=4,66;p<0,05;RR=0,31),A30 (0%;2=4,50;p<0,05;RR=0,01),B18 (8%;2=4,55;p<0,05; RR=0,35), DR5 (59%;2=10,17;p<0,01;
RR=0,36). Наиболее значимым является снижение частоты антигена DR5 (p<0,01), а учитывая значение этиологической фракции (EF=-0,60), можно говорить о наиболее сильной отрицательной ассоциации.
Далее...
Написать комментарий
|
