Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Педиатрия | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиРоль оксида азота в патогенезе болезней детского возраста: (1)

Научные статьиНейропептиды и другие нейрогуморальные регуляторы в патогенезе бронхиальной астмы у детей: Литература

Популярные статьиА.А. Лебедев Как создаются и действуют лекарства

Научные статьиРоль сульфитных соединений в течении бронхиальной астмы и атопического дерматита у детей: сульфиты

Патогенетическая роль оксида азота при бронхиальной астме

Н.С. Лев

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ

В начало...


Ключевые слова:

дети, оксид азота, бронхиальная астма.

В последние годы в литературе большое внимание уделено оксиду азота (NO), который теперь отнесен к новому классу сигнальных молекул межклеточного взаимодействия. Молекула NO является простым радикалом, легко образующим ковалентные связи, так как содержит неспаренный электрон. Благодаря малым размерам и отсутствию заряда NO легко преодолевает клеточные мембраны многих органов и тканей организма [1].

NO - короткоживущая молекула, время ее полужизни всего несколько секунд, после чего она преобразуется в нитриты.

Началом "NO-истории" можно считать отмеченный в 1980 г. факт, согласно которому действие некоторых вазодилататоров (ацетилхолина, брадикинина и др.) не реализуется при повреждении эндотелия сосудов [2]. Природа фактора, определяемого первоначально как <производимый эндотелием релаксирующий фактор>, была идентифицирована в 1987 г., им оказалась молекула NO [3]. Позднее выяснилось, что NO образуется не только в эндотелии, но и в других клетках организма: в эпителии, нейронах, миоцитах, лимфоцитах [4]. NO один из важнейших медиаторов сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, иммунной, пищеварительной и мочеполовой систем [5].

В организме NO образуется из аминокислоты L-аргинина под действием стереоспецифических ферментов NO-синтетаз путем присоединения молекулярного кислорода к концевому атому азота в гуанидиновой группе. В качестве кофактора используется НАДФ•Н2[6].

В настоящее время известно 3 основных типа NO-синтетаз. Конститутивные NO-синтетазы (типы I, III) экспрессированы постоянно, продуцируют небольшие количества (пикомоли) NO, процесс синтеза зависим от ионов кальция. Они присутствуют в эпителии дыхательных путей, нервах, эндотелиальных клетках сосудов. Активность этих ферментов может изменяться под воздействием стресса и гипоксии [7].

II тип - индуцибельная NO-синтетаза - не зависит от присутствия ионов кальция и при активации способна продуцировать большие количества (наномоли) NO в течение длительного времени [8]. Индуцибельная NO-синтетаза активируется под действием бактериальных липополисахаридов, эндотоксинов, интерлейкина-1$\beta$, интерферона-$\gamma$, фактора некроза опухоли [9]. Она образует и обеспечивает длительное выделение NO активированными макрофагами, нейтрофилами, сосудистым эндотелием, микроглиальными клетками, астроцитами [10, 11]. NO в данном случае выполняет функцию неспецифической защиты организма против поступающих бактерий, вирусов, раковых клеток, либо способствуя самостоятельно или совместно с другими высокоактивными свободными радикалами (О2-, ONOO-, ОН-) реакции фагоцитоза, либо при определенных условиях (слишком высоких тканевых концентрациях NO) усиливая развитие ряда патологических процессов [10, 11].

В современной литературе NO рассматривается как физиологический регулятор тонуса и просвета дыхательных путей, в малых концентрациях способный препятствовать бронхоспазму.

Препараты типа нитроглицерина, являющиеся донорами NO, способны расслаблять тонус крупных бронхов [12 ,13].

Как известно, гладкие мышцы дыхательных путей находятся под контролем бронхосуживающих холинергических и адренергических бронхорасширяющих нервов [14]. Существует также дополнительный нервный контроль, который не является ни адренергическим, ни холинергическим, - так называемые неадренергические нехолинергические нервы.

Бронхорасширяющие эффекты этих нервов связаны в основном с участием вазоактивного интестинального пептида. В то же время C. Lilly и соавт. [15], предположили, что расслабление бронхов может реализовываться через накопление NO. Данные, позволяющие рассматривать NO в качестве медиатора, препятствующего бронхоконстрикции, были получены в экспериментах на моделях изолированных трахеи и бронхов [16].

Релаксирующее влияние NO на гладкие миоциты происходит через активацию растворимой гуанилатциклазы и синтеза вторичного посредника - циклического гуанозинмонофосфата [17].

Впервые содержание NO в выдыхаемом воздухе было измерено в 1991 г. L. Gustafsson и соавт. у кроликов, морских свинок и людей [18]. Эти измерения были выполнены с помощью хемолюминесцентного анализа. В последующем были проведены измерения методом газовой хроматографии-масс-спектрометрии [19]. Для стандартизации измерений содержания NO группой ведущих исследователей в 1996 г. приняты единые рекомендации по измерению выдыхаемого NO - "Exhaled and nasal nitric oxide measurements: recommendations" [20].

Концентрация NO в верхних дыхательных путях: в полости носа, носоглотке, придаточных пазухах носа значительно выше, чем в нижних отделах респираторного тракта. Нормальная концентрация NO в бронхах составляет 7 4 ppb (part per billion - молекул на 1 млрд молекул воздуха), а концентрация NO в полости носа и носоглотке достигает 1000 ppb. Доказано, что NO участвует в обеспечении синхронного движения ресничек в верхних дыхательных путях [21]. Кроме того, высокий уровень NO в полости носа, по-видимому, обеспечивает противомикробную защиту.

Повышение уровня NO в выдыхаемом воздухе зависит от наличия воспалительных изменений в бронхах, которые влияют на активность NO-синтетаз. Это подтверждается данными о том, что при других заболеваниях и состояниях, сопровождающихся воспалением дыхательных путей, таких как острая инфекция дыхательных путей [22], бронхоэктазы [23], туберкулез [24] и даже курение [25], содержание NO в выдыхаемом воздухе повышается.

Отмечено также, что внелегочные причины - ограничения диеты, период менструального цикла [26], цирроз печени [27], сепсис [28] - могут также влиять на уровень NO в выдыхаемом воздухе, поскольку при этих состояниях изменяется активность цитокинов и соответственно активность NO-синтетаз.

Проведено множество исследований, в которых показано, что у взрослых больных бронхиальной астмой в выдыхаемом воздухе выявляется значительное повышение содержания NO по сравнению с таковым у здоровых людей [29-35].

В настоящее время NO признан достоверным маркером воспаления при бронхиальной астме.

Имеются работы, показавшие, что у детей, страдающих бронхиальной астмой, также повышено содержание NO в выдыхаемом воздухе [36-38].

Эпителиальные клетки бронхов, по-видимому, являются основными источниками повышенного содержания NO при астме. Дополнительные доказательства этому появились после исследования биоптатов дыхательных путей у больных бронхиальной астмой, обнаружившие увеличение активности индуцибельной NO-синтетазы [39].

При обострении астмы имеется параллельное увеличение количества выдыхаемого NO, активности индуцибельной NO-синтетазы, а также высокотоксичного пероксинитрита, являющегося промежуточным продуктом метаболизма NO [40].

При воспалении происходит избыточное накопление NO в результате активации индуцибельной NO-синтетазы. Это в свою очередь приводит к увеличению продуктов метаболизма NO - сильнейших оксидантов - пероксинитритного аниона (ОNOO-), пероксинитритной кислоты (О NOOH), приводящей к образованию гидроксильного радикала (ОН-) [41, 42]. Накопление токсичных свободных радикалов ведет к реакции переокисления липидов клеточных мембран, расширению и углублению имеющегося воспаления дыхательных путей за счет увеличения сосудистой проницаемости, появления воспалительного отека. Это так называемая <темная сторона> действия NO, поскольку при активации процессов свободнорадикального окисления NO принимает участие в образовании свободных радикалов, способных вызвать токсическое повреждение дыхательных путей и усилить воспаление [43]. Кроме того, высокие концентрации NO в эпителиальных или воспалительных клетках, образующиеся под воздействием цитокинов или эндотоксинов, могут подавлять активность конститутивной NO-синтетазы и угнетать активность растворимой гуанилатциклазы, что приводит к уменьшению продукции циклического гуанозинмонофосфата, увеличению содержания внутриклеточного Ca2+ и в конечном счете к спазму дыхательных путей [17].

По мнению P. Barnes, NO, произведенный в физиологических количествах конститутивной NO-синтетазой, направлен на поддержание определенного тканевого равновесия, в продукции и преобразовании NO, в то время как NO, являющийся продуктом индуцибельной NO-синтетазы, усиливает воспалительные изменения в дыхательных путях при астме [44].

Содержание NO в выдыхаемом воздухе в значительной мере определяется проводимой терапией. Так, больные, получавшие кортикостероидные препараты парентерально, ингаляционно или per os, имели достоверно более низкий уровень NO в выдыхаемом воздухе [29, 45]. Показано, что кортикостероиды снижают активность индуцибельной NO-синтетазы и тем самым влияют на содержание NO, а также на уровень его токсичных метаболитов, поддерживающих воспаление в дыхательных путях.

В литературе имеются довольно противоречивые данные относительно влияния ингалируемого NO.

В экспериментах на животных (морские свинки, кролики) продемонстрировано, что ингаляция NO дает бронхорасширяющий эффект после бронхоконстрикции, вызванной метахолином [46, 47]. У больных бронхиальной астмой после бронхоконстрикции, вызванной метахолином, ингаляция NO оказывала достоверное бронхорасширяющее действие, причем эффект NO был более отчетливым у больных с нарушением проходимости крупных дыхательных путей [48].

Сообщается об успешном применении небольших доз (от 7 до 15 ppb) NO в ингаляциях при лечении астматического статуса у 13-летней больной [49].

Вместе с тем в других исследованиях не приводится убедительных данных, свидетельствующих о выраженном влиянии NO азота на функциональные показатели внешнего дыхания. У детей, страдающих бронхиальной астмой, после ингаляции NO не выявлено существенных изменений показателей функций внешнего дыхания [50]. Ингаляции ингибиторов NO-синтетазы, которые снижают продукцию NO и содержание NO в выдыхаемом воздухе, не вызывали изменений спирометрических показателей у здоровых добровольцев и больных астмой [51]. Ингаляции L-аргигина, являющегося субстратом для синтеза NO, приводили у больных астмой к ухудшению функциональных показателей внешнего дыхания [52].

Указывается, что ингаляция NO стимулирует расширение сосудов легких, не вызывая реакции бронхов [53].

Кроме того, имеются основания предполагать, что эндогенный NO может подавлять экссудацию плазмы в просвет бронхов [54]. Таким образом, увеличение содержания NO у больных бронхиальной астмой может препятствовать экссудации в просвет дыхательных путей.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования