Синдромы САТСН 22. Del 22q11.2: вариабельность клинических проявлений

В.Г. Антоненко, Л.Я. Левина, Л.М. Константинова

Медико-генетический научный центр РАМН, Москва

В начало...

Ключевые слова:

дети, САТСН 22, del 22q11, пороки развития.

Первоначально связь с del 22 была установлена для синдрома Ди Георге, затем для синдрома конотрункальных и лицевых аномалий, а также вело-кардио-фациального, имеющих значительную степень перекрывания признаков. Таким образом, оказалось, что del 22 может быть причиной, по крайней мере, трех различных синдромов, каждый из которых, в свою очередь, имеет широкий спектр изменчивости клинических признаков. Установлено также, что del 22 не всегда приводит к клинически хорошо очерченному синдрому: она может быть выявлена и у пациентов с минимальными фенотипическими проявлениями или каким-либо одним характерным признаком.

Цель настоящего сообщения - обзор современных исследований, касающихся группы синдромов САТСН 22. Рассмотрены клинические характеристики и этиология синдромов САТСН 22, пути формирования комплексов пороков развития и спектр аномалий, вызываемых del 22.

В 1965 г. A.Di George опубликовал сообщение о трех пациентах с гипопаратиреозом и снижением клеточного иммунитета вследствие отсутствия паращитовидных желез и тимуса. В дальнейшем главными диагностическими признаками синдрома Ди Георге стали считаться врожденный гипопаратиреоз, дисморфичное лицо, недоразвитие тимуса, нарушение Т-клеточного иммунитета [1]. Частота синдрома составляет 1:20 000 новорожденных, мальчики и девочки поражаются одинаково часто. Большинство описанных случаев спорадические.

Дисморфии лица включают гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, короткий фильтр, низко посаженные уши с вырезками на раковинах, микрогению. Характерными для синдрома Ди Георге пороками сердца являются прерванная дуга аорты, общий артериальный ствол, праворасположенная дуга аорты, тетрада Фалло. Часто встречаются пороки развития и аномалии других органов [2]. Клинически синдром может проявляться неонатальными гипокальциемическими судорогами, повышенной подверженностью инфекциям (хронический ринит, пневмонии, абсцессы и септицемия). У больных часто отмечаются затруднения при вскармливании, они имеют повышенный риск внезапной смерти. Наиболее частыми причинами смерти детей с синдромом Ди Георге в раннем возрасте являются тяжелые врожденные пороки сердца и инфекции. Выжившие дети часто отстают в физическом и умственном развитии [1].

Внимание исследователей привлек тот факт, что у некоторых больных с синдромом Ди Георге при цитогенетическом исследовании были обнаружены перестройки, затрагивающие околоцентромерный район хромосомы 22. Изучение с помощью анализа прометафазных хромосом показало наличие микроделеции у части больных; с появлением возможности обнаружения субмикроскопической делеции молекулярно-генетическими методами ее стали обнаруживать у большинства пациентов с синдромом Ди Георге.

В дальнейшем были предприняты попытки поиска del 22 при ряде синдромов, имеющих общие признаки с синдромом Ди Георге. Они увенчались успехом в случае вело-кардио-фациального синдрома - большинство таких больных также имели del 22. Этот синдром был впервые описан R. Schprintzen в 1978 г. как врожденный порок с аутосомно-доминантным типом наследования, включающий расщелину неба, характерные лицевые аномалии, врожденные пороки сердца и крупных сосудов, дефект межжелудочковой перегородки часто в сочетании с праворасположенной дугой аорты, тетрадой Фалло, аберрантной левой подключичной артерией [3]. Лицевые аномалии, характерные для вело-кардио-фациального синдрома, включают выступающий нос с большим квадратным корнем и узким основанием крыльев, плоские скулы, увеличение вертикального размера верхней челюсти, длинный фильтр, открытый рот, микрогению, подорбитальное расширение вен, асимметрию лица, а также маленькие уши, часто разной величины, с утолщенным краем. У больных также часто встречаются пороки развития и аномалии различных органов. Кроме того, характерны некоторое снижение массоростовых показателей, носовой голос, трудности в обучении или умственная отсталость, частые заболевания верхних дыхательных путей. Дети имеют риск развития обструктивного апноэ в связи с особенностью строения носа и вело-фарингеальной недостаточностью. Доля вело-кардио-фациального синдрома расценивается как 5% всех детей, имеющих расщелину неба без расщелины губы. Мальчики и девочки поражаются с одинаковой частотой.

Del 22 обнаруживается также у большинства больных с синдромом конотрункальных и лицевых аномалий, описанным A. Kinouchi и соавт. в 1976 г. в японской популяции как синдром множественных врожденных пороков развития, включающих пороки сердца и характерные лицевые аномалии [4]. Наиболее частыми пороками сердца при этом заболевании являются тетрада Фалло (часто ассоциированная с атрезией легочной артерии и большой аортопульмонарной коллатеральной артерией), общий артериальный ствол, прерванная дуга аорты (тип В), двойной выход сосудов из правого желудочка, транспозиция крупных сосудов и дефект межжелудочковой перегородки. Характерными лицевыми аномалиями являются гипертелоризм, телекант, короткие глазные щели, монголоидный разрез глаз, припухшие веки, маленький, постоянно открытый рот, плоская переносица, выступающие, низко посаженные, с плохо сформированным завитком уши. Для синдрома характерны носовой голос и умеренная умственная отсталость, а также повышенная частота пороков различных органов [5].

Таким образом, большинство больных с синдромом Ди Георге, вело-кардио-фациальным синдромом, синдромом конотрункальных и лицевых аномалий имеют единую причину заболевания - субмикроскопическую del 22, что позволяет исследователям расценивать эти синдромы как различные формы проявления единого заболевания. В то же время, как видно из приведенных данных, полного соответствия ни в спектре аномалий сердца, ни в спектре лицевых аномалий нет. Отчасти это может объясняться различным возрастным составом выборок: описания синдрома Ди Георге касаются новорожденных и детей раннего возраста в связи с ранней манифестацией патологии и высокой летальностью таких больных. Этим объясняется малоспецифичность описанных лицевых аномалий. Напротив, большинство описаний вело-кардио-фациального синдрома и синдрома конотрункальных и лицевых аномалий касается больных старшего возраста часто в связи с манифестацией таких признаков, как носовой голос и трудности в обучении.

Этиологическим фактором развития CATCH 22 является делеция района q11.2 хромосомы 22. В одном из последних обзоров, посвященных синдромам, связанным с del 22 [6], отмечается, что район 22q11.2, несмотря на небольшую протяженность (5-10Мb), является местом поломки при большом числе конституциональных и приобретенных перестроек. С помощью молекулярно-генетических методов были изолированы и картированы локусы в пределах этого хромосомного района, которые затем были линейно упорядочены для выделения минимального критического района, делеция которого дает начало болезни.

В работах ряда исследователей показано, что синдром Ди Георге наиболее часто ассоциируется с субмикроскопической делецией, размеры которой значительно больше критического района: >2 Mb против 300-500 kb. Большинство исследователей указывают на отсутствие корреляции между тяжестью фенотипических проявлений и размером делеции: пациенты с делецией, выявляемой только с помощью одной пробы, могут быть также тяжело поражены, как и пациенты, гемизиготные по всему общему делетированному району [6].

С другой стороны, заслуживает внимания тот факт, что при цитогенетических исследованиях хромосомных аномалий не было отмечено ни в одном случае вело-кардио-фациального синдрома, в то время как именно наличие у ряда больных с синдромом Ди Георге несбалансированных хромосомных перестроек, касающихся района 22q11, послужило причиной пристального изучения этого района, что и привело в конечном итоге к выделению CATCH 22. Нельзя исключить, что наличие дополнительного хромосомного дисбаланса является причиной формирования более тяжелых пороков у таких больных.

Изучение внутрисемейной вариабельности представляет интерес для оценки влияния на клинический полиморфизм факторов, не зависящих от размера делеции: как правило, больные из одной и той же семьи имеют одну и ту же хромосомную перестройку. Все авторы приходят к заключению о выраженной внутрисемейной вариабельности при этих синдромах [6]. Описаны семьи, дети в которых имели различные проявления CATCH 22, отличающиеся от родительских [6], а также случаи передачи del 22 клинически здоровым родителем, в том числе случай минорного клеточного клона у матери [7] и гонадного мозаицизма [8]. Во многих описанных семьях дети имели более тяжелые проявления синдрома, чем родители [6]. В работе, обобщившей данные европейских исследователей о 558 пациентах с САТСН 22 [9], не было описано случаев, когда дети имели бы менее тяжелые пороки сердца, чем их родители, но в 23% случаев пороки были более тяжелыми. Показатели развития были лучше у 6% детей, хуже у 53% и в 41% случаев были теми же, что и у родителей. У 55% детей аномалии неба были такими же, что и у родителей, у 45% - более легкими. Сообщалось о нескольких парах монозиготных близнецов, дискордантных по фенотипическим проявлениям [8]. Следовательно, при наличии одной и той же причины патогенетические процессы CATCH 22 протекают по-разному, т.е. на данном этапе могут действовать дополнительные факторы (различия в поведении клеток-мишеней, импринтинг и др.).

В тех случаях, когда проводилось определение родительского происхождения del 22, 28% были семейными, со значительным преобладанием передачи делеции матерью: 61 материнская против 18 отцовских [9]. В качестве гипотезы для объяснения этого явления рассматриваются возможность большей степени снижения репродуктивной функции или фертильности у мужчин, а также некоторые особенности хроматина именно материнских хромосом, делающие их более предрасположенными к делециям, например, при материнской негомологичной рекомбинации или различной упаковке хроматина [6]. В случаях же del 22, возникшей de novo, из 37 наблюдений с установленным родительским происхождением делетированной хромосомы 24 имели отцовское и 13 материнское происхождение [9]. Тем не менее сообщается и о 75% материнской передачи del 22 в случаях de novo [6]. Существуют данные, указывающие на отсутствие подверженности импринтингу генов хромосомы 22. Описано отсутствие эффекта при однородительской дисомии по материнской и отцовской хромосомам 22 [10, 11]. Кроме того, наблюдалась нормальная комплементация у модельных животных: мышей, дисомных по материнским и отцовским хромосомам 16, имеющим сингенные районы с хромосомой 22 человека [6]. В области хромосомы 22, делетированной при САТСН 22, выделено более 10 генов. Пока ни один из этих генов не может быть признан ответственным за формирование характерных комплексов пороков развития. Исследования в этой области ведутся очень интенсивно. Они включают в себя скрининг мутаций у пациентов с характерным фенотипом, не имеющих делеции, анализ экспрессии на модельных объектах, а также поиск новых генов и кодирующих последовательностей.

Далее...