Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Зарегистрируйтесь на нашем сервере и Вы сможете писать комментарии к сообщениям Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Фармакология | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Клинический опыт использования антиэметика китрила в онкологии

В.И. Борисов - проф., доктор меднаук

Онкологический клинический диспансер, Москва

В начало


Современная лекарственная терапия широко используется при онкологических заболеваниях. В клинической практике применяют более 60 весьма эффективных цитостатиков, однако многие из них в различной степени оказывают эметогенное воздействие на организм, что приводит к развитию тошноты и рвоты. В настоящее время в клинике практически не используется монохимиотерапия, а включение в схемы полихимиотерапии двух или трех цитостатиков, обладающих той или иной степенью эметогенной активности, часто сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, что нередко приводит к нарушению режимов лечения, ухудшению качества жизни больных и нередко к отказу от лечения [1].

Противоопухолевые препараты в зависимости от эметогенной активности можно условно разделить на несколько групп. Наиболее активной эметогенностью обладают цисплатин, декабразин, эмбихин (кариолизин), сарколизин, мелфалан и дактиномицин. Перечисленные препараты более чем у 90% больных вызывают тошноту и рвоту, которые развиваются в течение 1 - 5 ч после введения препарата и продолжаются до нескольких суток. У больных с повышенной чувствительностью рвота приобретает неукротимый характер. У 60 - 90% больных рвота возникает при назначении больших доз кармустина, циклофосфана, натулана, этопозида и метотрексата. Умеренной (30 - 60%) эметогенностью обладают доксорубицин, новантрон, митамицин, карбоплатин, цитарабин, ифосфамид. Для остальных цитостатиков характерна низкая эметогенность. Естественно, при введении больших или "ударных" доз противоопухолевых препаратов тошнота и рвота как по интенсивности, так и по продолжительности значительно усиливаются [1, 2, 3].

Первые попытки купирования и профилактики тошноты и рвоты с помощью различных медикаментозных средств, таких как димедрол, галоперидол, метоклорпрамид, аминазин, мотилиум, к успеху не привели. В последнее десятилетие был расшифрован один из основных механизмов возникновения рвоты после введения цитостатиков. Оказалось, что противоопухолевые препараты воздействуют на энтерохромофинные клетки кишечника, что приводит к значительной экспрессии серотонина, который ответственен за реализацию рвотного рефлекса. Воздействие серотонина на рвотный центр происходит через связывание его с рецепторами 5 НТ (5-гидрокситриптамина) и, в частности, третьего типа - 5-НТ3.

Было показано, что противорвотный эффект метоклорирамида был вызван не столько антагонизмом с рецепторами допамина D2 и мускарина, сколько с воздействием на рецепторы серотонина [4]. Этот факт и послужил началом развития целого направления по созданию селективных антагонистов 5 НТ3-рецепторов. В настоящее время в клинической практике широко используются китрил, навобан, зофран и отечественный препарат из этой группы латран. Если зофран и навобан широко известны клиницистам в России, то китрил, по активности и эффективности не уступающий навобану и превосходящий по некоторым показателям зофран, не нашел пока широкого применения в клинической практике российских онкологов.

Противорвотный эффект антиэметиков оценивают по купированию острой рвоты, которая развивается в течение 24 ч после введения препарата, и отсроченной, которая может наблюдаться в течение 2-5 дней после окончания лечения. Наиболее эффективно купирование острой рвоты, так, при введении высокоэметогенных цитостатиков рвота полностью прекращается в 40 - 70% случаев, а при уменьшении эметогенности химиотерапии - у 80 - 90% пациентов. Особую значимость приобретает купирование отсроченной рвоты; оказалось, что эффективность антиэметиков при поздней рвоте значительно снижается и не превышает 20 - 30% [5].

Китрил (гранисетрон) относится к селективным антагонистам 5НТ3-рецепторов серотонина. Изучение селективности воздействия на 5НТ3-рецепторы в эксперименте показало, что индекс ингибирования 5НТ3-рецепторов для китрила составил 8,42, зофрана - 8,07 и новобана - 8,81.

Таким образом, различия в селективности ингибирования 5НТ3-рецепторов для этих антиэметиков незначительны, однако отмечается большая селективность у китрила по сравнению с зофраном, что и было в последующем подтверждено клиническими исследованиями [6].

Результаты предклинических исследований определили оптимальную дозу китрила для купирования тошноты и рвоты - 3 мг однократно в сутки [7].

Бесспорно, привлекают внимание результаты многоцентрового, рандомизированного исследования по изучению эффективности четырех различных доз китрила у больных, получавших цисплатин в различных режимах Perez E. и соавт. [8]. В исследование было включено 353 пациента. Из них 169 больным цисплатин назначали в дозах 50 - 80 мг/м2, 184 пациентам цисплатин вводили в высокой дозе из расчета 81 - 120 мг/м2. Рандомизация доз китрила составляла 5, 10, 20 и 40 мкг/кг. Противорвотный эффект китрила оценивали как полный контроль тошноты и рвоты и значительный (1 - 2 эпизода рвоты или позыва на рвоту), отмечающийся в течение 24 ч с момента введения цисплатина. Полный контроль тошноты и рвоты в течение 24 ч после введения цисплатина был зарегистрирован в 23, 48, 48 и 44% случаев (соответственно дозе китрила). Эффективность китрила различалась в зависимости от дозы цисплатина (50 - 80 мг/м2), полный контроль тошноты и рвоты составил 29, 56, 58 и 41%, а при высоких дозах - соответственно 18, 41, 40 и 47%.

Таким образом, увеличение разовой дозы китрила не привело к усилению антиэметогенной активности независимо от величины дозы цисплатина. Однократные дозы китрила 10, 20 и 40 мкг/кг одинаково эффективно контролируют тошноту и рвоту.

Аналогичное рандомизированное, двойное слепое исследование по изучению противорвотного эффекта двух доз китрила 10 и 40 мкг/кг у больных, получавших химиотерапию с включением цисплатина в дозе 60 мг/м2 и выше, было проведено H. Ritter и соавт. [9]. Оценку эффективности китрила проводили после проведения 2 - 3 курсов химиотерапии. Полный контроль рвоты был достигнут в 40 и 49% при дозе китрила 10 мкг/кг и в 42 и 38% случаев при дозе китрила 40 мкг/кг. Авторы делают обоснованное заключение о том, что доза китрила 10 мкг/кг является адекватной и эффективной. Дальнейшая эскалация дозы китрила не приводит к усилению его антиэметогенной активности.

В другом исследовании [10] изучали эффективность китрила у больных, получавших многократные курсы химиотерапии с включением цисплатина. Было проведено от 2 до 5 циклов полихимиотерапии у 50 больных. Китрил назначали в дозе 3 мг внутривенно за 5 мин до введения цитостатиков. В случае возникновения рвоты дозу китрила 3 мг повторяли. Полный контроль тошноты и рвоты был достигнут в 60% случаев после первого курса лечения. Этот показатель не изменился в группе больных, получивших 5 курсов химиотерапии. Не было обнаружено зависимости активности китрила от половых различий, однако после 4 и 5-го курсов химиотерапии отмечена тенденция снижения эффективности китрила у женщин. Факт снижения эффективности китрила у женщин при многократных циклах представляется важным, требует индивидуального подхода и разработки новых способов подбора как разовых доз, так и его сочетаний с другими лечебными средствами, но не должен переоцениваться.

При использовании китрила в дозе 3 мг у больных раком молочной железы, получавших терапию в послеоперационном периоде по схеме CAF, полный контроль рвоты был достигнут в 74,4% случаев. Таким образом, китрил является высокоактивным препаратом при использовании среднеэметогенных цитостатиков.

Несомненный интерес для клиницистов представляют результаты сравнительного изучения китрила и широко распространенной среди российских онкологов комбинации метоклорпрамида дексаметазона, лоразепама и орфенадрина у 111 больных со злокачественными опухолями яичников и матки, которым проводилась химиотерапия с включением цисплатина. Противорвотный эффект при использовании китрила в дозе 3 мг был достигнут у 67% больных, а во второй группе был отмечен у меньшего числа пациентов - 47% случаев (р=0,002, разница статистически значима). Кроме того, авторам удалось установить снижение эффекта комбинации противорвотных препаратов при проведении 2-го курса химиотерапии, в то время как эффективность китрила оставалась на прежнем уровне. Заслуживает внимания отношение к тому или иному энтиэметику пациентов: большинство из них (55%) отдали свое предпочтение китрилу, в то время как комбинация нескольких противорвотных средств была выбрана только 23% больных [11].

В настоящее время мировая практика располагает результатами нескольких рандомизированных исследований, в которых на большом клиническом материале сравнивалась эффективность использования разных режимов китрила с другими антиэметиками.

В сравнительном аспекте изучалась антиэметогенная активность китрила и зофрана у больных раком молочной железы, получавших среднеэметогенную химиотерапию - схему CAF [12]. В исследование было включено 623 больных. Рандомизация состояла в перекрестной замене антиэметиков во 2-м цикле химиотерапии: китрил вводили в дозе 10 мкг/кг внутривенно за 5 мин до введения цитостатиков, зофран применяли в дозе 32 мг за 30 мин до начала введения препаратов. У 573 больных были получены и оценены 2 запланированных цикла химиотерапии. Оценку эффекта и токсичности антиэметиков производили через 24 и 48 ч после начала химиотерапии. Полный контроль рвоты в течение первых 24 ч был отмечен в 58,6 и 62,7% случаев после применения китрила и зофрана. Через 48 ч - в 42,2 и 45,0% соответственно. Тошнота возобновлялась в 44 и 48,5% случаев в течение 24 ч и у 26,7 и 31% больных после 48 ч наблюдения. Статистический анализ показал, что нет различий в эффективности двух антиэметиков при перекрестной замене. Таким образом, китрил в дозе 10 мкг/кг вызывает противорвотный эффект, сравнимый с зофраном в дозе 32 мг. Из этого следует, что материальные затраты на получение одинакового результата различны и преимущества китрила очевидны.

В этом аспекте следует привести результаты применения китрила и зофрана в повседневной клинической практике врачей США.

Был обобщен опыт применения китрила и зофрана в 14 онкологических центрах США, где 428 больным было проведено 585 курсов химиотерапии различными цитостатиками, в том числе с включением высокоэметогенных препаратов [13]. В 230 случаях китрил применяли внутривенно: в дозе 1 мг у 52% больных, 10 мкг/кг - у 25% и в различных дозах - у 23% больных; зофран был применен в 69% случаев в дозе менее 20 мг и в 31% случаев в дозе более 20 мг.

Полный контроль тошноты и рвоты при использовании китрила был зарегистрирован у 84% больных, а при введении зофрана - в 87% случаев. При среднеэметогенной химиотерапии этот эффект составил 93 и 90% соответственно. Токсическая реакция при использовании китрила была отмечена у 10% больных, зофрана - у 16%.

Китрил оказался также высокоэффективным в тех ситуациях, когда его применяли вслед за другим противорвотным лечением в условиях химиотерапии.

J.Carmichael и соавт. [14] наблюдали 456 больных, которым ранее в качестве противорвотных препаратов применяли метоклорпрамид, дексаметазон или зофран. В ходе исследования проводились различные курсы химиотерапии, в том числе и с включением высоких доз цисплатина. Китрил вводили внутривенно в дозе 3 и 9 мг. Полный контроль тошноты и рвоты колебался от 53 до 60% в зависимости от составляющих схему цитостатиков. Следовательно, китрил проявляет высокую активность и у больных, которым уже назначались различные антиэметики.

Известно, что включение в схемы антиэметогенной терапии кортикостероидов значительно усиливает противорвотную антиэметическую активность блокаторов 5НТ3-рецепторов. V. Kirchner и соавт. [15] провели рандомизированное, двойное слепое исследование эффективности китрила + плацебо и китрила в комбинации с дексаметазоном у 110 больных, получивших среднеэметогенную химиотерапию. Во 2-м цикле химиотерапии было произведено перекрестное назначение антиэметиков. Китрил назначали в дозе 3 мг внутривенно 5 дней в течение цикла химиотерапии, дексаметазон - 20 мг.

После 1-го курса химиотерапии противорвотный эффект был достигнут у 87% больных, получавших китрил и дексаметазон, и у 70% пациентов в группе китрил + плацебо.

После перекрестной смены антиэметиков на 2-м курсе химиотерапии противорвотный эффект наблюдался в 73 и 62% случаев. Оценивая эффективность схемы китрил + дексаметазон и китрил + плацебо, исследователи подчеркивают целесообразность сочетания китрила с дексаметазоном, так как контроль рвоты составил 80,6 и 65,3% соответственно (разница статистически значима). Таким образом, комбинация китрила и дексаметазона приводит к значительному повышению противорвотного эффекта.

Подтверждение высокой эффективности сочетания китрила с кортикостероидами было получено в исследовании J. Naruse и соавт. [16]. У 60 больных с опухолями головы и шеи проведено рандомизированное изучение эффективности китрила в дозе 3 мг (внутривенно) в комбинации с метилпреднизолоном (250 мг внутривенно 2 раза в день, с последующим его введением в дозе 125 мг в течение 2 - 5 дней). Химиотерапия включала цисплатин в дозе 80 мг/м2 в сочетании с другими цитостатиками. Полный контроль острой рвоты зарегистрирован у 27 (90%) из 30 больных, получавших китрил в сочетании с метилпреднизолоном, и у 18 (60%) из 30 пациентов, получавших только китрил. Полный контроль рвоты со 2-го по 7-й день достигнут у 66,7%, получавших китрил и метилпреднизолон, и только у 20% пациентов, получавших монотерапию китрилом. Контроль острой тошноты имел место в 80 и 43,3% и отсроченной тошноты в 40 и 6,7% случаев соответственно. Авторам удалось добиться высокого процента контроля не только острой, но и отсроченной тошноты и рвоты.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования