Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Посмотрите новые поступления ... Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Фармакология | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиСовременные возможности и перспективы химиотерапии немелкоклеточного рака легкого: tabthree

Научные статьиСовременные возможности и перспективы химиотерапии немелкоклеточного рака легкого: Немелкоклеточный рак легкого

Топотекан - ингибитор топоизомеразы I- новый противоопухолевый препарат

М.Б. Бычков

Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

В начало


Топотекан - полусинтетический аналог камптотецина - является специфическим ингибитором фермента топоизомеразы I.

В предклинических исследованиях топотекан продемонстрировал выраженную активность in vitro при различных солидных опухолях (колоректальный рак, рак молочной железы, рак яичников (РЯ), почки, немелкоклеточный рак легкого - НМРЛ). Выраженная активность была также отмечена in vivo при широком спектре моделей опухолей животных. При исследованиях на иммунодефицитных мышах опухолевая регрессия была драматической при постоянном введении Т, а у животных с перевитым РЯ человека была отмечена 75% регрессия опухолей [1, 2, 3]. При карциноме Льюиса и меланоме В-16 был также отмечен выраженный эффект при использовании топотекан внутрь и парентерально с увеличением медианы выживаемости на 56 и 49% соответственно. Активность топотекан при пероральном введении в предклинических исследованиях заставила активно изучать его эффективность при пероральном приеме у онкологических больных [4].

Было проведено большое количество испытаний топотекан по I фазе при солидных опухолях у взрослых и детей [5-9], изучались различные схемы введения Т:

  • внутривенно однократно 1 раз в 21-й день;
  • внутривенно ежедневно 5 дней подряд через 21 и 28 дней;
  • 24-часовая инфузия 1 раз в неделю через 21 день;
  • 72-часовая инфузия 1 раз в неделю через 14 дней;
  • 120-часовая инфузия 1 раз в 21-й день;
  • 21-дневная длительная инфузия 1 раз в 28 дней;
  • 24-часовая внутрибрюшинная инфузия 1 раз в 28 дней.

Хотя оптимальная доза топотекан не была определена в предклинических испытаниях, результаты подтвердили, что снижение эффекта зависит от частоты введения топотекан и длительности его применения [10-11]. В клинике наиболее часто эффект был отмечен при 30-минутной инфузии ежедневно в течение 5 дней [12, 13].

Фармакокинетические и фармакодинамические исследования топотекан в I фазе клинических испытаний показали, что при 24-часовой инфузии нелинейный фармакокинетический профиль достигался при дозе 2,5-10 мг/м2 в день с увеличением максимума концентрации в плазме обратно пропорционально увеличению дозы. Более предсказуемый фармакокинетический профиль был отмечен при введении топотекан в течение 30 мин ежедневно 5 дней подряд в дозах от 0,5 до 1,5 мг/м2 в день [14]. Последние клинические испытания при оральном введении топотекан показали, что пик концентрации в плазме достигается в течение 1 ч после приема [15].

Дозолимитирующей токсичностью (ДЛТ) являлась миелосупрессия, которая встречалась при всех схемах лечения. Негематологическая токсичность была умеренной. ДЛТ с IV степенью нейтропении была отмечена при дозе 2,7 мг/м2 в день. Максимально толерантная доза (МТД) при которой отмечалась II-III степень нейтропении, была 2,3 мг/м2 в день. Среди легкой негематологической токсичности следует отметить тошноту, рвоту, усталость, сыпь, понос, алопецию.

При I фазе клинических испытаний была получена полная ремиссия при (НМРЛ) и нейробластоме, а также при рефрактерной острой лейкемии [16]. Частичный и минимальный эффект встречался также у больных с рабдомиосаркомой, нейробластомой, НМРЛ, мелкоклеточным раком легкого (МРЛ), РЯ, молочной железы, раке толстой кишки (РТК), пищевода, почки [5, 6, 7, 9, 11, 12, 17-21].

Терапевтическая эффективность топотекан при II фазе клинических испытаний была изучена при ряде злокачественных опухолей. Так, в США и Европе была показана высокая активность топотекан при II линии лечения у больных РЯ и МРЛ. Также был отмечен эффект при НМРЛ, раке толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы (табл. 1, 2).

Таблица 1. Результаты клинического применения топотеканa при некоторых злокачественных опухолях (сводные данные 1995 - 1998 гг).
Злокачественные опухоли Число больных Объективный эффект, %
РЯ 353 14 - 23
МРЛ 318 11 - 92
НМРЛ 115 0 - 23
Рак поджелудочной железы 61 7 - 10
РТК 138 0 -10

Таблица 2. Активность топотекан при других злокачественных опухолях.
II фаза клинических испытаний (Carmichael, Ozols, 1997)
  Число больных Эффективность Автор, год
Рак шейки матки 22 4 Noda, 1996
Герминогенные опухоли 15 - Pug, 1995
Опухоли головы и шеи 16 4 Robert, 1994
Опухоли головы и шеи 29 - Smith, 1996
Меланома 17 1 (ПР) Kraut, 1995
Мезотелиома плевры 22 - Maksymuk, 1995
Рак предстательной железы 34 1 Hudes, 1995
Рак почки 15 - Law, 1994
Саркома мягких тканей 29 3 Bramwell, 1995

В табл. 1 включены наиболее широкие клинические исследования топотекан с числом наблюдений не менее 50, а в табл. 2 - адаптированные данные, опубликованные Carmichael and Ozols, куда включены испытания топотекан при других злокачественных опухолях (1994 - 1997). Из этих материалов можно отметить активность топотекан при НМРЛ (до 23%), опухолях головы и шеи (до 25%), раке толстой кишки и поджелудочной железы (до 10%), раке шейки матки (до 20%). Однако число наблюдений в этих группах невелико, и в настоящее время продолжается накопление клинического материала при этих и других локализациях рака, при разных режимах топотекан в моно- и комбинированной химиотерапии [22].

Отдельного обсуждения требует эффективность топотекана при РТК. Так как топотекан является ингибитором топоизомеразы I, можно было ожидать сравнения его эффективности при РТК с иринотеканом. И, хотя не было проведено рандомизированных исследований по изучению активности этих двух ингибиторов топоизомеразы I, существует очевидность, что иринотекан является более активным.

Тем не менее топотекан обладает выраженной активностью при РТК при использовании в виде 5 или 21-дневных инфузий. Активность топотекан сравнима с активностью иринотекана в сниженных дозах (100 мг/м2 1 раз в неделю). Кроме того, топотекан имеет очевидное преимущество с иринотеканом, вызывая минимальную диарею.

Требуются дальнейшие исследования по оценке комбинации топотекан с 5-ФУ при РТК.

Учитывая данные предклинических исследований по эффективности перорального приема Т, Eckardt (1999) [23] опубликовал результаты лечения 25 больных МРЛ в дозах 2 - 1,7 мг/м2 (табл. 5) у больных, которым из-за сопутствующих заболеваний и возраста не было возможности вводить топотекан внутривенно. Учитывая, что это были больные с распространенным процессом, достигнутый эффект (36%) следует считать высоким, с достижением даже полной ремиссии и у 32% - стабилизации процесса. Также на конференции ASCO (1999) Pawel [24] сообщил о многоцентровом рандомизированном исследовании по сравнению перорального и внутривенного введения топотекан в качестве II линии лечения у 106 больных МРЛ. Авторы сделали заключение о том, что оральный прием топотекан сходен по эффективности с внутривенным, при этом было меньше случаев нейтропении III и IV степени (табл. 3).

Таблица 3. Многоцентровые рандомизированные исследования по II фазе клинических испытаний топотекан внутрь и внутривенно как II линия лечения чувствительных больных МРЛ (J. Von Pawel et al, 1999)
Режимы лечения Число больных ПР ЧР ОЭ, % Медиана до прогрессирования, нед
2,3 мг/м2 1-5-й дни через каждые 21 день внутрь 52 1 11 23,1 14,9
1,5 мг/м2 1-5-й дни через каждые 21 день внутривенно 54 2 6 14,8 13,1
Примечание. Здесь и в табл. 4: ПР - полная ремиссия;ЧР - частичная ремиссия; ОЭ - общий эффект.

Таким образом, результаты I и II фазы клинических испытаний топотекан при МРЛ являются обнадеживающими. Объективный эффект удается достичь при контролируемой токсичности у больных с чувствительным, рефрактерным и рецидивирующим МРЛ. Объективное улучшение на уровне 36-40% у ранее нелеченных больных с распространенным процессом имеет потенциальное клиническое значение. Сходный эффект достигается у больных с чувствительной формой заболевания. Кроме того, в 3 испытаниях по II фазе объективный эффект был отмечен у 11% рефрактерных больных.

Предварительные результаты III фазы по сравнительному изучению топотекан показали, что в монотерапии он может быть эквивалентен комбинированной химиотерапии по схеме CAV (табл.4) [25].

Таблица 4. Результаты III фазы клинических испытаний по сравнению топотекан и схемы CAV в качестве II линии лечения МРЛ (Schiller J., 1997)
  Т CAV
Число больных 64 61
Число курсов 239 195
Объективный эффект (абс/%):
ПР 0 0
ЧР 16/25 9/15
ОЭ 16/25 9/15
Время до прогрессирования, нед 11,1 11,9
Медиана выживаемости, нед 21,7 23,1
Токсичность III-IV степени (%):
Нейтропения (от числа курсов) 63 67
Инфекц. лихорадка или сепсис (от числа курсов) 7,5 9,7
Тромбоцитопения (от числа курсов) 32 9
Негематологическая (от числа больных) 30 33

Как видно из табл. 4, объективный эффект при лечении топотекан был отмечен у 25% больных, а при схеме CAV - у 15%. Наряду с этим время до прогрессирования и медиана выживаемости были одинаковы, также как частота нейтропений и негематологическая токсичность. Таким образом, можно сделать важный вывод, что топотекан по своей активности, по крайней мере, не уступает эффективности наиболее популярной и стандартной на Западе схеме комбинированной химиотерапии при МРЛ - схеме CAV.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования