Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   BOAI: наука должна быть открытой Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Первичные MALT-лимфомы желудка различной степени злокачественности: проблемы диагностики и тактики лечения

И.В. Поддубная, Н.А. Пробатова, А.М. Ковригина, М.В. Языкова, О.А. Москаленко, Е.Н. Шолохова, Б.К. Поддубный, Ю.П. Кувшинов, Д.Ш. Османов, В.Н. Богатырев, Н.Н. Тупицын

Российский онкологический научный центр РАМН, Москва

В начало


(Окончание)

Результаты и обсуждение

1-я группа - лимфома MALT-типа низкой степени злокачественности (low grade MALT-lymphoma): включает 22 больных. Обращает на себя внимание возраст (60% больных старше 50 лет) и преобладание женщин (2/3 больных). У всех больных отмечен длительный анамнез (наличие гастрита, язвенной болезни в течение более 5 лет). Пациенты не предъявляли выраженных жалоб и имели эндоскопическую картину, более всего напоминающую гастрит, с преимущественным поражением тела желудка (90%). У 1/5 больных клинические симптомы отсутствовали; патология была выявлена при диспансерном обследовании. Инфицирование HP составило 100% при выраженной степени обсемененности во всех наблюдениях. Клиническая стадия соответствовала IA (по классификации Lugano, 1994 - наличие одиночного или множественных первичных опухолевых очагов в пределах желудка) или IEA (по классификации Ann-Arbor, 1971). При морфологическом исследовании опухоль представляет плотный инфильтрат из небольших атипичных, преимущественно центроцитоподобных клеток (в своих первых публикациях P. Isaacson и соавт. предполагали центрофолликулярное происхождение опухолевых клеточных элементов), окружающих "широким поясом" предсуществующие реактивные фолликулы со светлыми центрами размножения и распространяющихся интерфолликулярно. Центроцитоподобные клетки могут формировать участки диффузного характера роста. Чаще всего опухолевый инфильтрат локализуется в слизистой оболочке и подслизистом слое. Однако возможно и прорастание всех слоев стенки желудка с инфильтрацией серозного покрова (2 больных). Обычно в инфильтрате видны единичные реактивные фолликулы, причем последние могут "заселяться" опухолевыми клетками, и тогда инфильтрат выглядит монотонным, диффузным.

Лимфоэпителиальное поражение - LEL, описанное P. Isaacson и соавт. [1, 4, 5, 11, 12] как маркер наличия MALT-лимфомы, выражается в инфильтрации эпителия желез опухолевыми клетками с обязательным разрушением базальной мембраны (рис. 1, а). Клеточный состав опухоли представлен преимущественно центроцитоподобными клетками - клетками со светлым отчетливым ободком цитоплазмы, с неправильной формой ядра, иногда с "расщепленными" ядрами, напоминающими центроцит. Ядра имеют крупноглыбчатый рисунок хроматина, неотчетливые нуклеолы. Второй компонент опухоли-клетки типа малых лимфоцитов - выражен незначительно. Как правило, встречаются плазматические клетки. Характерно присутствие моноцитоидных В-клеток, имеющих бобовидное ядро и широкую светлую цитоплазму. Отмечаются единичные рассеянные бластные клетки (рис. 1, б). Присутствие в клеточном составе опухоли фолликулярных дендритических клеток, по нашим наблюдениям, является косвенным признаком колонизации реактивного фолликула опухолью, что, в свою очередь, имеет плохое прогностическое значение (возможность бластной трансформации MALT-лимфомы).

1а. MALT-ома низкой степени злокачественности.
Гистологический препарат (окраска гематоксилином и эозином).
Участок опухоли с диффузным характером роста, наличием лимфоэпителиальных поражений - LEL (х200).

1б. MALT-ома низкой степени злокачественности.
Цитологический препарат (окраска по Лейшману).
Опухоль представлена центроцитоподобными клетками. Встречаются единичные бластные клетки. Внизу справа клетка с бобовидным ядром и широкой светлой цитоплазмой - моноцитоидная В-клетка (х1000).

1в. MALT-ома высокой степени злокачественности.
Гистологический препарат.
В опухолевом инфильтрате преобладают клетки типа центробластов и иммунобластов (х800).

У 7 больных MALT-ома низкой степени злокачественности была установлена после планового оперативного вмешательства без предоперационной верификации гистогенеза опухоли желудка. В 3 случаях обширность поражения органа в сочетании с язвенным вариантом опухоли обусловила выполнение гастроэктомии, а в 4 наблюдениях были произведены резекции желудка. Инфицирование HP в операционном материале было выявлено у всех больных, 6 пациентам проведено по 2 курса антихеликобактерной терапии в послеоперационном периоде. Безрецидивное течение составило 9-60 мес. Только у 1 больной спустя 5 лет выявлен HP-ассоциированный рецидив MALT-омы в культе желудка, резистентный к антихеликобактерной терапии. Считаем необходимым указать, что эта больная не получала антихеликобактерную терапию в послеоперационном периоде, хотя роль его однозначно пока не установлена.

Основываясь на незначительных клинических проявлениях болезни, локальности поражения и инфицированности HP, мы предприняли попытку использования антихеликобактерного лечения в качестве 1-й линии терапии у 13 больных: омепразол, кларитромицин, амоксициллин в течение 2 нед (1-3 курса). Моментом прекращения лечения была констатация эррадикации HP-инфекции по данным повторного морфологического исследования гастробиоптата. Отсроченность терапевтического действия антихеликобактерной терапии, постепенное нарастание противоопухолевого эффекта позволяют в настоящее время представить данные по оценке этого вида воздействия у 13 пациентов, 2 больных находятся в процессе лечения.

В результате антихеликобактерной терапии у 10 (76%) из 13 пациентов достигнута полная ремиссия (ПР): полная регрессия опухолевого поражения желудка, подтвержденная клинически, эндоскопически и морфоиммунологически. Продолжительность ПР составила от 7+ до 40+ мес, медиана 18,6 мес и сохраняются у всех больных. Следует особо подчеркнуть, что эррадикация HP-инфекции у больных MALT-омами наступает отсроченно. Сроки до эррадикации составили от 2 до 9,5 мес, в течение которых у больных проводили регулярный мониторинг (повторный осмотр с эндоскопическим обследованием каждые 1,5-2 мес). Первыми ликвидируются клинические симптомы, затем сокращается объем поражения желудка, что фиксируется эндоскопически.

Несомненные сложности на этом этапе представляет дифференциальная диагностика между HP-гастритом и остаточными проявлениями MALT-омы. Клеточный состав инфильтрата при HP-гастрите в гастробиоптате представлен преимущественно клетками типа малых лимфоцитов, может также присутствовать значительное количество плазматических клеток. Характерно отсутствие монотонности и плотности инфильтрата в гистологических препаратах. В наших наблюдениях LEL встречались не только в MALT-омах, но и в гастробиоптатах больных с HP-гастритами, составившими группу динамического наблюдения. При иммуноморфологическом исследовании у таких больных отмечалось отсутствие мономорфной экспрессии пан-В+антигенов лимфоидной популяцией клеток.

Однако и полный противоопухолевый эффект выявлялся не сразу: ПР были подтверждены через 3-12 мес после эррадикации HP. Это означает, что основой оценки эффекта антихеликобактерной терапии является выжидательная тактика после подтверждения эррадикации как обязательного условия успеха. Тщательность мониторинга в этот период необходима, так как нами было выявлено прогрессирование лимфомы в желудке спустя 11 мес после эррадикации HP у 1 больной.

2-я группа - лимфома MALT-типа с признаками бластной трансформации (low grade/high grade MALT-lymphoma): включает 16 больных. Больные этой группы не имели в анамнезе желудочной патологии, отмечали внезапное появление достаточно быстро нарастающего болевого синдрома (в основном в эпигастрии) и явлений диспепсии (стойкая тошнота, периодическая рвота, снижение аппетита, отчетливое похудание). Длительность клинических проявлений до постановки диагноза составляет не более 6 мес. Инфицированность HP также была 100%. Но степень обсеменения HP была менее выражена, наблюдалось одновременное присутствие смешанной бактериальной (кокки, палочки) и грибковой флоры. Заболевание имело склонность к раннему распространению на регионарные лимфатические узлы. IA стадия выявлена у 12 больных, IIA стадия - в 4 наблюдениях. Эндоскопически опухоли были представлены выраженным экзофитным компонентом, отчетливой гиперплазией складок слизистой в сочетании с одиночными или множественными язвенными дефектами различных, но в целом небольших размеров (до 1-2 см в диаметре). При исследовании опухолевой ткани среди "зрелых" лимфоидных элементов отмечается значительное количество бластных элементов, которые располагаются диффузно или формируют небольшие очаговые скопления. Однако при этом варианте всегда преобладают "зрелые" опухолевые клетки. Реактивных фолликулов отмечается несколько меньше, чем в первой группе. LEL формируется не только "зрелыми" опухолевыми клетками, но встречается инфильтрация бластными клетками с последующим разрушением желез. Упомянутый в литературе (P. Isaacson, 1996) такой критерий бластной трансформации опухоли, как колонизация фолликулов, с нашей точки зрения, не является достаточно убедительным из-за трудности дифференциальной диагностики с выраженной фолликулярной гиперплазией. У 4 пациентов диагноз поставлен на основании изучения операционного материала: радикальные гастроэктомии обеспечивали сохранение полного благополучия в течение 3-27 мес (медиана - 13,5 мес). Рецидив заболевания в виде раннего прогрессирования болезни (галлопирующая генерализация в первые 3 мес после операции) отмечен только у 1 пациентки. Предполагая менее благоприятный прогноз для этих пациентов, антихеликобактерную терапию осуществляли не как самостоятельное воздействие, а как компонент комбинированной терапии. Основным индукционным методом лечения в этой группе предполагается химиотерапия, эффективность которой может определить показания к хирургическому методу. Основываясь на собственном опыте, свидетельствующем о невысокой чувствительности первичных лимфом желудка к стандартной химиотерапии (26%, частота ПР - 12%) [13], мы использовали более интенсивные режимы, которые могут быть оценены в настоящее время у 3 больных: полихимиотерапия по схеме CHOP+VP-16 (циклофосфан, доксорубицин, винкристин, преднизолон, этопозид) оказалась успешной у всех пациентов: ПР-2, ЧР-1.

3-я группа - лимфомы MALT-типа высокой степени злокачественности (high grade MALT-lymphoma): включает 6 больных. Клиническая картина развивалась быстро: преимущественно инфильтративно-язвенный тип опухолевого поражения желудка с большими размерами язвенных дефектов (до 4-5 см в диаметре) обусловили развитие желудочных кровотечений и пенетрацию в соседние органы. Морфологический состав характеризуется выраженным преобладанием участков опухоли высокой степени злокачественности (рис. 1, в). В наших наблюдениях MALT-лимфомы высокой степени злокачественности всегда были крупноклеточными В-клеточными (в соответствии с REAL-классификацией) и представлены клетками типа центробластов и иммунобластов, иногда с наличием многоядерных форм. В плане дифференциальной диагностики с лимфомами высокой степени злокачественности (рис. 1, в), возникающими de novo, необходим тщательный поиск "зрелоклеточных" участков опухоли и/или признаков лимфоэпителиального поражения - LEL. Отмеченные нами достаточно редкие LEL были сформированы преимущественно бластными клетками. В клинически осложненных случаях были выполнены хирургические вмешательства (4 больных); объем операции определяли в зависимости от местной распространенности и характера осложнений. Другим 2 больным лечение было начато с неодъювантной химиотерапии по схеме CHOP+VP-16. Результаты оказались прямо противоположными. В 1 случае постепенно нарастающий эффект привел к развитию ПР после 6 циклов, которая сохраняется в течение 6 мес. У другого больного недостаточная эффективность 4 циклов химиотерапии (без прогрессирования) потребовала планового хирургического вмешательства. Создается впечатление о необходимости разработки адекватной терапевтической тактики при этой разновидности MALT-ом, так как в мировой практике подобного опыта почти нет. Таким образом, выделение на основе морфологических признаков лимфом MALT-типа различной степени злокачественности позволит нам дифференцированно подойти к лечению больных первичными MALT-омами желудка. Для MALT-ом низкой степени злокачественности (IA стадия) оправдана попытка достижения эффекта использованием антихеликобактерной терапии, в то время как промежуточная и высокая степень злокачественности этой опухоли требует других лечебных подходов. Морфологический принцип, положенный нами в основу определения прогноза, безусловно является значимым и надежным. Однако это не исключает необходимости поиска других параметров (потенциала малигнизации на основе молекулярно-генетических характеристик, например), которые будут нами обсуждаться в последующих публикациях.


Современная онкология, Том 1/N1/1999

Литература

  • Поддубная И.В. Лимфосаркома желудочно-кишечного тракта (клиника, диагностика, лечение). - Автореф. докт. дисс. М., 1985.
  • Isaacson P.G., Wright D. Malignant lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue. - Cancer 1983; 52: 1410-6.
  • Isaacson P.G., Spencer J., Finn T. Primary B-cell gastric lymphoma. - Hum.Pathol. 1986; 17: 72-82.
  • Аруин Л.И. Новая международная морфологическая классификация гастрита (модификация Сиднейской системы). - Арх. пат., 1997; 59(3): 3-7.
  • Isaacson P.G., Spencer J. Gastric lymphoma and Helicobacter pylori. - Important - Adv.-Oncol 1996; 111-21.
  • Isaacson P.G. Recent developments in our understanding of gastric lymphomas. - Am.J.Surg.Pathol. 1996; 20 (suppl. 1): 1-7.
  • Поддубная И.В., Москаленко О.А., Пробатова Н.А., Ковригина А.М. и др. Первый опыт использования антигеликобактерной терапии у больных с первичной В-клеточной низкой степени злокачественности MALT-лимфомой желудка. - Y Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство", М., 1998, с. 169.
  • Поддубная И.В., Пробатова Н.А., Москаленко О.А., Ковригина А.М. и др. Современный взгляд на первичные MALT-лимфомы желудка. - В сб. "Новое в онкологии", 1998; 3: 13-7.
  • Cavalli F., Roggero E., Zucca E. Treatment of gastric MALT-lymphoma. - Trends in Onco-Hematology, 1996; 4(3): 56-7.
  • Roggero E., Zucca E., Pinotti G. et al. Eradication of Helicobacter pylori infection in primary low-grade gastric lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue. - Ann.Intern.Med. 1995; 122: 767-9.
  • Coiffer B., Salles G. Does surgery belong to medical history for gastric lymphoma? - Ann. Oncol 1997; 8(5): 419-21.
  • Isaacson P.G. Gastric lymphoma: histology and biology. - Annals of Hematology 1998; 77 (suppl. 1): A15.
  • Harris N., Jaffe E., Stein H., Banks P.M. et al. A Revised European-American Classification of Lymphoid neoplasms. - Blood 1994; 84(5): 1361-92


  • Написать комментарий
     Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования