Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Зарегистрируйтесь на нашем сервере и Вы сможете писать комментарии к сообщениям Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Онкология | Обзорные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Реальность и перспективы лекарственной терапии неходжкинских лимфом

И.В. Поддубная

Кафедра онкологии РМАПО, Москва

В начало


Высокая чувствительность гемобластозов к противоопухолевым препаратам хорошо известна. Практически каждый новый цитостатик апробируется как в эксперименте, так и в клинике при опухолевых гемобластозах. Особое место среди этой патологии занимают злокачественные

неходжкинские лимфомы (НХЛ)-гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных опухолей, отличающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу

. Традиционно в нашей стране для определения этой патологии использовался предложенный Р. Вирховым в середине прошлого века термин "лимфосаркомы", являющийся синонимом термина "неходжкинские лимфомы". Выделение различных вариантов НХЛ, основанное изначально только на морфологических особенностях опухолей, в настоящее время базируется на иммунофенотипических характеристиках опухолевых клеток и является комплексным, учитывающим клиническую картину и другие биологические особенности.

В настоящее время в мире используется

классификация, учитывающая все эти характеристики неходжкинских лимфом, получившая название REAL (Европейско-Американский пересмотр опухолей лимфоидной ткани)

, утвержденная международной группой экспертов в 1994 г. (N. Harris и соавт., 1994; русский вариант: Н.А. Пробатова 1997, 1998) и все шире используемая в нашей стране. На основании интегральной оценки значения каждого параметра все варианты НХЛ разделены на две группы по происхождению: В- и Т- клеточные варианты и на две основные группы по прогнозу: опухоли высокой или низкой степени злокачественности. Опухоли низкой степени злокачественности характеризуются медленным прогрессированием, длительной выживаемостью (годы), умеренной чувствительностью к химиотерапии и отсутствием возможности излечения при использовании стандартной химиотерапии. В эту группу включены следующие варианты НХЛ (в соответствии с REAL):

В-клеточные опухоли
Фолликулярная НХЛ (I, II степени).
Диффузная лимфоцитарная НХЛ.
НХЛ маргинальной зоны:
а) MALT- экстранодальная;
б) моноцитоидная - нодальная;
в) НХЛ селезенки.

Т-клеточные НХЛ
Грибовидный микоз / синдром Сезари.

Значительных различий в выживаемости внутри этой группы не выявлено.

Высокоагрессивные лимфомы быстро прогрессируют, выживаемость составляет лишь месяцы, они умеренно и высокочувствительны к химиотерапии и могут быть излечены стандартными методами химиотерапии. Однако внутри этой группы НХЛ выявляются весьма значимые различия в продолжительности жизни: 5-летняя выживаемость колеблется от 78% при анапластической крупноклеточной лимфоме до 14% при лимфоме зоны мантии, в то время как при диффузной В-крупноклеточной лимфоме и III степени фолликулярной лимфоме этот показатель равен 38 и 68% (соответственно). В эту группу включены следующие варианты:

В-клеточные опухоли
-диффузная крупноклеточная НХЛ
-НХЛ Беркитта и Беркиттоподобные опухоли

Т-клеточные НХЛ
-лимфобластная лейкемия/лимфома
-периферические Т-клеточные НХЛ
-анапластическая крупноклеточная НХЛ
-ангиоиммунобластная НХЛ

Частота различных морфологических вариантов неодинакова: преобладают В-диффузная крупноклеточная (30,6%) и фолликулярная (22,1%) опухоли; лимфомы маргинальной зоны составляют 7,6%, периферические Т-клеточные - 7%; другие варианты встречаются с меньшей частотой.

Терапевтическая тактика при НХЛ достаточно четко определена и разработана с учетом распространенности процесса (I-II или III-IV клинические стадии), морфологического варианта опухоли, первичной или преимущественной локализации опухолевого поражения, факторов прогноза (неблагоприятными факторами прогноза являются возраст старше 60 лет, двукратное или более повышение уровня ЛДГ в сыворотке крови, общее состояние больного, соответствующее 2-4-й степени (ECOG), III-IV стадия болезни, наличие более одного экстранодального очага поражения, вовлечение костного мозга).

В 1999 г. В. Coiffier убедительно продемонстрировал влияние на 5-летнюю выживаемость неблагоприятных факторов прогноза, отрицательное значение которых отмечается при всех морфологических вариантах НХЛ (табл. 1).

Таблица 1. 5-летняя выживаемость при разных вариантах неходжкинских лимфом (REAL) в зависимости от неблагоприятных факторов прогноза
Вариант НХЛ Всего больных (%) 5-летняя выживаемость (% больных)
Факторы
0-1 фактор
(одновременно)
4 фактора
Фолликулярная 75 83 12
Маргинальной зоны 70 90 52
Мантийной зоны 29 58 12
Диффузная крупноклеточная В-клеточная 45 72 22
Периферическая Т-клеточная 26 64 15
Анапластическая крупноклеточная 77 80 77

Однако терапевтические сложности встречаются на всех этапах лечения НХЛ. Разрешить их удается как за счет использования новых препаратов, так и за счет расширения показаний к применению относительно новых средств, уже зарекомендовавших себя положительно на том или ином конкретном этапе развития болезни.

Медиана общей выживаемости при фолликулярной лимфоме велика (7-10 лет), однако она не улучшилась за последние 30 лет (S. Horning, 1993; Ph. Solal-Celigny, 1996; A.C. Aisenberg, 1995). И хотя у более 80% больных удается достичь полных (ПР) или частичных ремиссий (ЧР) использованием моно- или полихимиотерапии, основной клинической проблемой является высокая частота рецидивов. При развитии рецидива и эффективность, и безрецидивная выживаемость значительно менее продолжительны, а общая выживаемость не превышает 4-5 лет (PWM. Johnson, 1995; DJ. Weisdorf, 1992).

Возможности повторного лечения фолликулярной лимфомы неодинаковы (Weisdorf D., 1992). Лечение 1-го рецидива уступает по эффективности терапии первичных больных (длительность ремиссии в 3 раза меньше, а выживаемость в 2 раза короче); после индукционной терапии лейкераном или СОР (CVP) результативность терапии 1-го рецидива на 20% выше, чем последующих; а ремиссия в 2 раза продолжительней (табл. 2).

Таблица 2. Эффективность повторного лечения при фолликулярной лимфоме
Этап заболевания Число больных Общая эффективность, % Длительность ремиссии, мес. Выживаемость, годы
Первичный 204 88 31 9,2
1-й рецидив 110 78 13 4,6
2-й рецидив 63 76 13 3,5
3-й рецидив 37 68 6 2

Одним из направлений улучшения терапевтических возможностей при фолликулярной лимфоме и других НХЛ низкой степени злокачественности на этапе I линии индукционной терапии (у ранее нелеченных больных) становится использование флюдарабина монофосфата (Флюдара), производитель фирма "Schering". Ранее была показана эффективность этого препарата при рецидиве болезни или рефрактерности к I линии терапии: при общей эффективности 30-71% (в среднем 40%) частота полных ремиссий составляет 11% (4-12%). Это показание стало общепринятым, обсуждаются детали его осуществления и усовершенствования за счет включения флюдары в схемы полихимиотерапии; отмечена возможность достижения молекулярной ремиссии. Но уже ранние отдельные исследования продемонстрировали возможность повышения результативности флюдары при использовании в качестве I линии лечения: общий эффект 59% (44-87%) при двукратном увеличении частоты ПР - 22% (9%-50%). Однако лишь к настоящему времени накопились сведения, позволившие убедительно показать роль препарата в первичном лечении НХЛ низкой степени злокачественности. Основываясь на том, что в качестве первичного индукционного лечения при диссеминированных (III-IV стадии) НХЛ низкой степени злокачественности обычно используются алкилирующие агенты (лейкеран, циклофосфан) или комбинация CVP (циклофосфан, винкристин, преднизолон), было предпринято рандомизированное исследование, целью которого было сравнение эффективности монотерапии флюдарой (25 мг/м2 х 5 дней; 8 циклов через 4 нед) и комбинации CVP (циклофосфан - 750 мг/м2 в/в в 1 день, винкристин - 1,4 мг/м2 в/в в 1 день, преднизолон - 40 мг/м2 внутрь в 1-4 день) у первичных больных. Исследование было осуществлено 60 центрами в девяти странах - EORTC Lymphoma Group, HOVON (NL), BNLI (UK) - и начато в апреле 1991 года. К январю 1997 года была закончена III фаза исследования (381 больной) и подведены предварительные итоги (Marcus R.E., 1999). Статистически достоверно (р<0,01) установлено преимущество флюдары: общая эффективность была выше (69% по сравнению с 53% на CVP), частота полных ремиссий более чем в 2 раза чаще (39% против 17% при использовании CVP). Частота частичных ремиссий оказалась одинаковой. Сравнение токсических проявлений выявило следующее: алопеция наблюдалась только при применении CVP, частота инфекционных осложнений была одинаковой в обеих группах; однако частота миелосупрессии (гранулоцитопении, тромбопении < II степени) отмечена статистически чаще при использовании флюдары. Эти данные позволяют считать флюдару бесспорно эффективным препаратом I линии терапии В-клеточных НХЛ низкой степени злокачественности.

Желание улучшить результаты первичной терапии у этих больных стало основанием для выполнения рандомизированного исследования (GOELAMS Group) (Foussard C., 1999), в котором комбинация флюдары и митоксантрона (FM: флюдара - 20 мг/м2 в/в 5 дней подряд, митоксантрон - 10 мг/м2 в/в в 1-й день) сравнивалась с режимом CHEP (доксорубицин - 25 мг/м2 в I день , циклофосфан - 750 мг/м2 в 1 день, виндезин - 3 мг/м2 в I день, преднизолон - 50 мг/м2 1-5 дни внутрь). Было включено 118 больных в возрасте 55-75 лет с клиническими признаками неблагоприятного прогноза (II стадия с большими опухолевыми массами, III-IV стадии болезни, наличие не менее одного неблагоприятного фактора прогноза). Хочется особо обратить внимание на то, что эффективность терапии оценивали дважды: спустя 6 мес, т.е. к моменту окончания проведения шести циклов, и через 12 мес. Второй этап оценки позволял судить о стойкости достигнутого эффекта, что имеет большое значение именно для пациентов НХЛ низкой степени злокачественности, для которых так закономерна высокая частота рецидивирования. Схема FM оказалась отчетливо и достоверно более эффективной на всех этапах (табл. 3).

Таблица 3. Сравнение эффективности схем FM и СНЕР у первичных больных фолликулярной лимфомой с неблагоприятным прогнозом
Эффективность Схема
FM CHEP
на 6-й месяц
Частота ПР 42% 8% р=0,0007
Частота ЧР 45% 56%  
Без эффекта 13% 36%  
на 12-й месяц
Частота ПР 55% 11% р=0,002
Частота ЧР 31% 38%  
Прогрессирование 14% 51%  

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования